综述：裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）对营养匮乏的反应

《Microbiological Research》：Responses to nutrient starvation in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe

本文系统综述了裂殖酵母在多种营养缺乏条件下的细胞响应机制，重点探讨TORC1复合体及Ecl蛋白在调控生长停滞、自噬激活、性分化及寿命延长中的核心作用，并分析不同营养缺乏（如葡萄糖、铁、硫等）引发的信号通路异同及共性。

　　在自然界中，营养匮乏的环境比营养丰富的环境更为常见，因此，生物体发展出了一系列适应机制以应对营养物质的缺乏。研究发现，营养匮乏不仅能够影响个体的生存，还可能对个体的寿命产生积极影响。裂殖酵母（*Schizosaccharomyces pombe*）作为一种单细胞真核生物模型，为理解多种细胞过程提供了重要视角，包括细胞周期调控、细胞形态变化、性发育、细胞寿命以及营养响应等。过去的研究主要关注于裂殖酵母对氮和葡萄糖匮乏的反应，但近年来，对不同营养物质匮乏引发的细胞反应的研究逐渐增多，揭示了不同营养匮乏之间既有相似之处，也有差异。在裂殖酵母中，Ecl蛋白是一种在真菌中保守的寿命延长因子，能够感知多种营养物质的匮乏，并通过抑制靶向雷帕霉素复合物1（TORC1）来调控细胞反应。TORC1在真核生物中高度保守，能够整合多种环境信号，如氨基酸、碳源、氮源和磷酸盐的可用性、氧气、能量以及生长因子等。这些信号能够促进合成代谢过程，如蛋白质、核苷酸和脂质的合成，同时抑制分解代谢过程，如自噬和性分化。因此，研究这些调控机制对于理解细胞如何在不同营养条件下生存和延长寿命具有重要意义。

Ecl蛋白作为TORC1的抑制因子，在营养匮乏条件下能够调控细胞的多种反应，包括生长抑制、应激抵抗增强、自噬激活、性分化以及寿命延长。在裂殖酵母中，Ecl蛋白具有三种同源物：Ecl1、Ecl2和Ecl3。这些同源物在不同的营养匮乏条件下通过不同的机制发挥作用，例如氨基酸、硫、磷、铁、锌和铜的缺乏。在某些情况下，Ecl蛋白的作用依赖于TORC1的抑制，而在其他情况下则不依赖。Ecl蛋白的调控机制包括转录调控、基因沉默、翻译后修饰以及亚细胞定位调控等多个层面。其中，Ecl蛋白的表达受到多种转录因子的调控，例如在营养匮乏时，其表达可能受到其他调控因子的促进或抑制。此外，Ecl蛋白的表达还受到基因沉默复合物Erh1–Mmi1的调控，该复合物在调控减数分裂相关基因表达和异染色质形成中起重要作用。同时，Ecl蛋白的翻译后修饰，如磷酸化，也在其功能调控中扮演重要角色。在营养匮乏条件下，葡萄糖的缺乏会影响Ecl蛋白的亚细胞定位，从而影响其调控能力。

在葡萄糖匮乏的情况下，裂殖酵母会迅速启动一系列细胞反应，包括mRNA和非编码RNA（ncRNA）的转录变化、六碳糖转运蛋白Ght5的表达增强、rDNA的聚集、rRNA和核糖体蛋白mRNA的转录受到抑制，导致核糖体生物合成减少，细胞核糖体在细胞外线粒体膜上处于休眠状态。此外，葡萄糖匮乏还会诱导自噬反应，并延长细胞的寿命（CLL）。这些反应通常与细胞周期的阻断有关，例如在葡萄糖匮乏时，细胞周期会停滞在G2期，而在某些条件下也可能停滞在G1期，并引发性分化反应。在葡萄糖匮乏的环境中，细胞通过这些反应来适应低能量状态，从而维持生存能力。

葡萄糖的缺乏还会影响细胞内的信号传导路径。例如，细胞膜上的Git3蛋白作为G蛋白偶联受体，能够感知外界葡萄糖的存在，并将其信号传递给Gpa2-Git5-Git11异三聚体G蛋白。其中，Gpa2作为Gα亚基，能够直接结合并激活腺苷酸环化酶Cyr1，从而产生cAMP。在葡萄糖丰富的环境中，cAMP能够诱导Cgs1亚基进入细胞核，而Cgs1与Pka1的分离则会导致Pka1的激活。Pka1作为蛋白激酶A（PKA）的催化亚基，能够调控多个靶标，例如转录因子Rst2，Rst2在葡萄糖匮乏时能够诱导性分化反应。此外，Pka1还可能通过磷酸化作用调控其他蛋白，如Epe1，该蛋白对于维持异染色质景观至关重要。在葡萄糖匮乏时，Pka1的活性受到抑制，从而使得细胞能够启动一系列应对机制，包括性分化和寿命延长。

除了葡萄糖的匮乏，裂殖酵母还能够响应其他营养物质的缺乏，如铁、铜、硫、磷、锌等。例如，在铁匮乏时，裂殖酵母会诱导配对、孢子形成以及寿命延长等反应。铁的获取是通过多种途径进行的，包括合成并利用铁载体（如ferrichrome）、表面的铁还原酶（如Frp1）以及铁氧化酶（如Fio1）等。铁的匮乏不仅影响细胞的生长和代谢，还可能引发细胞内的应激反应，包括铁载体的合成和转运蛋白的表达。此外，铜的匮乏同样能够诱导细胞内的反应，如铜转运蛋白（如Ctr4和Ctr5）的表达增强，以及铜利用相关蛋白的合成。铜的缺乏可能会影响细胞的代谢和生长，但同时也能够促进某些应激反应，如细胞形态的变化和寿命的延长。

硫的缺乏也会引发裂殖酵母的多种反应，包括自噬的激活、翻译的抑制以及寿命的延长。在硫缺乏时，细胞可能通过性分化和孢子形成来适应环境。此外，硫的缺乏还可能影响细胞内的转录因子（如Sdr1）以及某些调控因子的表达，从而改变细胞的代谢状态。在硫缺乏的条件下，细胞可能会通过调节其内部的代谢途径，如通过合成和转运蛋白来获取硫，或者通过某些应激反应来应对硫的不足。

磷的缺乏同样会引发裂殖酵母的细胞反应，包括细胞周期的阻断、自噬的激活以及寿命的延长。磷的获取和利用受到多种调控因子的影响，如Pho7、Pho1和Pho84等。这些蛋白能够调控磷相关基因的表达，并影响细胞内的磷平衡。此外，磷的缺乏还可能通过调控某些长非编码RNA（lncRNA）的表达来影响细胞的代谢和应激反应。

锌的缺乏也会导致裂殖酵母的细胞反应，包括寿命的延长和性分化的诱导。锌在细胞中作为多种酶的辅因子，对于维持细胞的正常功能至关重要。在锌缺乏时，细胞可能会通过调控其内部的转运蛋白（如Zrt1）以及某些应激反应相关蛋白来适应环境。此外，锌的缺乏还可能影响细胞内的转录因子和调控因子，从而改变细胞的代谢状态。

总的来说，裂殖酵母在面对不同营养物质的匮乏时，会启动一系列复杂的细胞反应，包括自噬、性分化、寿命延长以及细胞周期的阻断。这些反应通常受到多种信号传导路径的调控，如TORC1、PKA、AMPK、Sty1等。不同的营养物质匮乏可能通过不同的机制影响细胞的反应，但某些反应（如自噬和寿命延长）可能是共通的。此外，这些反应还可能与其他细胞过程（如基因表达、染色质重塑、代谢调控等）相互作用，从而形成一个复杂的调控网络。因此，研究裂殖酵母在不同营养匮乏条件下的反应机制，不仅有助于理解其自身的生存策略，还可能为其他生物的营养调控机制提供重要的参考价值。