RAC1 直接磷酸化 PKM2 和 FBP1，从而促进肝细胞癌的放射抗性

《Molecular Therapy》：RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to Promote Radioresistance in Hepatocellular Carcinoma

肝癌放疗耐药机制及靶向治疗研究揭示RAC1通过磷酸化PKM2/FBP1增强糖酵解促进耐药，阻断该通路或联合foscarnet sodium可抑制肿瘤生长并提高疗效。

　　

姜亚波|周凯晓|魏旭彪|冯金凯|周斌|刘畅|孙菊仙|朱洪飞|刘宗汉|袁楠|李叶成|孟轩宇|曹建平|焦阳|程书群

海军军医大学东方肝胆外科医院肝外科六病区，中国上海长海路225号，200438

摘要

放射治疗（RT）是治疗肝细胞癌（HCC）的一种有前景的方法，但耐药性限制了其疗效。本研究发现，Rac家族小GTP酶1（RAC1）在耐放射治疗的HCC患者中过度表达，并通过直接磷酸化丙酮酸激酶M2（PKM2）和果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）来促进耐药性，从而增强糖酵解过程。引入PKM2（S172A）和FBP1（T309A）的突变可有效抑制RAC1介导的磷酸化作用，从而抑制肿瘤生长。此外，将RT与FDA批准的抑制RAC1活性的药物福斯卡奈特钠联合使用，可在体内显著改善治疗效果。这些发现表明RAC1是耐放射性的关键调节因子，也是HCC治疗的潜在靶点。