天然化合物在慢性疾病管理中的治疗潜力：以PINK1–Parkin通路为靶点

《Pathology - Research and Practice》：Therapeutic Potential of Natural Compounds in the Management of Chronic Diseases: Targeting PINK1–Parkin Pathway

线粒体功能障碍与慢性疾病密切相关，PINK1-Parkin介导的mitophagy通过选择性清除受损线粒体维持细胞稳态，激活该通路是治疗神经退行性疾病、癌症等的关键策略，天然化合物通过抗氧化、抗炎及代谢调节机制有效激活此通路。

　　

Naglaa F. Khedr|Hend M. Selim|Gamal A. Abourayya

坦塔大学生药学院生物化学系，阿尔-盖什街，坦塔，埃尔-加尔比亚，31527，埃及

摘要

像神经退行性疾病、肌肉骨骼问题、代谢性疾病、癌症以及肝脏和肾脏疾病这样的慢性病越来越多地与线粒体功能障碍有关。PINK1-Parkin介导的线粒体自噬是一种重要的自噬过程，通过选择性清除受损的线粒体在维持细胞稳态中发挥核心作用，这对于保持线粒体完整性和防止活性氧积累至关重要。激活PINK1-Parkin信号通路已成为恢复线粒体功能并减缓疾病进展的有希望的治疗策略。最近的研究表明，天然的PINK1-Parkin激活剂通过调节线粒体动态、减轻细胞炎症和防止线粒体损伤，在治疗多种慢性疾病方面具有显著的治疗潜力。本综述深入分析了PINK1-Parkin信号传导的分子机制，讨论了天然激活剂的治疗益处，并将其作为解决线粒体功能障碍和缓解慢性疾病进展的有效策略。

引言

自噬是一种基因保护性的程序性分解过程，它通过将蛋白质和受损的细胞器包裹在自噬体中并将其与溶酶体融合形成自溶酶体来降解这些成分[1]。自溶酶体含有溶酶体酶，可以将被吞噬的内容物分解为基本单位（如氨基酸和脂肪酸），然后细胞通过多种合成途径再利用这些物质[1]。过去认为自噬是一个完全非选择性的过程，会攻击任何底物。然而，现在自噬被分为两种类型：选择性自噬和非选择性自噬[2]。非选择性自噬在饥饿或营养缺乏时被激活，为细胞提供生存所需的必需氨基酸和营养物质。相比之下，选择性自噬即使在营养充足的情况下也会被激活，以清除受损或过多的细胞器[2]。这种特定形式的自噬可以根据被清除的细胞器进一步分类，例如脂滴（脂质自噬）、核糖体（核糖体自噬）、过氧化物酶体（过氧化物酶体自噬）、内质网（内质网自噬）和线粒体（线粒体自噬）[3]。

节选

线粒体自噬

线粒体自噬是一种选择性自噬形式，专门针对受损的线粒体。这一过程最初是在哺乳动物细胞中通过电子显微镜观察到的，证据是在用胰高血糖素刺激肝细胞分解后，溶酶体内的线粒体清除增加[4]。然而，线粒体自噬不足会导致受损线粒体积累，减少三磷酸腺苷（ATP）的产生并促进活性氧（ROS）的生成。这些效应会

PINK1–Parkin介导的线粒体自噬

PTEN诱导的假定激酶蛋白1（PINK1）-Parkin是最被研究的线粒体自噬通路，是清除受损线粒体和防止其积累的主要机制[11]。在正常条件下（极化的线粒体），新合成的PINK1前体被招募到外线粒体膜（OMM），然后通过外膜转运复合物转运到内膜（IMM），在那里被

PINK1–Parkin介导的线粒体自噬的调节因子

PINK1–Parkin介导的线粒体自噬的调节非常复杂，涉及众多通过相互连接的信号网络起作用的上游因子。这些调节因子可以分为四大类：(i) 整合细胞能量状态的代谢传感器；(ii) 调节应激反应基因表达的转录因子；(iii) 将NAD?代谢与线粒体质量控制联系起来的sirtuins；以及(iv) 直接影响线粒体的相关调节因子

PINK1-Parkin介导的线粒体自噬在慢性疾病中的作用

PINK1–Parkin通路通过线粒体自噬选择性清除受损线粒体来维持细胞稳态。该系统的功能障碍会导致能量产生受损、氧化应激加剧和细胞损伤，从而推动多种慢性疾病的进展[5],[8]。在本节中，我们解释了PINK1–Parkin轴的失调如何导致多种慢性病理状况，包括肌肉骨骼异常、癌症、慢性肝病和肾病

天然的PINK1-Parkin激活剂

越来越多的证据表明，天然化合物能够激活PINK1–Parkin通路并恢复线粒体质量控制[59],[73]。许多这些生物活性分子来源于植物、食物或微生物代谢物，它们通过抗氧化、抗炎和代谢调节机制作用于线粒体自噬[50],[95],[100]。通过激活PINK1–Parkin信号通路，这些天然物质不仅能够保持线粒体完整性，还能减轻

结论与未来展望

本综述强调了越来越多的证据支持使用天然化合物来激活PINK1–Parkin介导的线粒体自噬，这些化合物在多种慢性疾病的临床前模型中显示出疗效，例如神经退行性疾病、肌肉骨骼问题、代谢性疾病、癌症以及肝肾疾病。这些化合物通过包括PI3K、AMPK、YAP、KLF4、LKB1、半乳糖凝集素-3在内的复杂信号通路网络来激活PINK1–Parkin信号通路。尽管它们的效果一致

声明

作者确认本文所述工作未受到任何财务利益或个人关系的影响。作者还声明所有数据均为内部生成，未使用任何论文代写服务。

利益冲突

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出版同意

已获得同意

未引用的参考文献

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资助

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CRediT作者贡献声明

Naglaa F. Khedr：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、数据管理、概念构思。Hend M. Selim：撰写——审稿与编辑、监督、研究。Gamal A. Abourayya：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据管理、概念构思。

利益冲突声明

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