综述：中医药通过调节肠道微生物群在癌症免疫治疗中的应用：现状、机制、挑战与前景

《Pharmacological Research》：Applications of traditional Chinese medicine in cancer immunotherapy via gut microbiota modulation: Current status, mechanisms, challenges and perspectives

肠道菌群通过调控肿瘤免疫微环境（TIME）影响癌症免疫治疗效果，传统中药（TCM）通过增强免疫细胞浸润、优化T细胞功能、改善抗原呈递和缓解免疫抑制等机制，系统调节菌群组成和代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸等），从而协同免疫检查点抑制剂（ICIs）提升疗效。当前挑战包括机制复杂性、标准化不足及临床转化有限，未来需结合多组学技术、人工智能筛选活性成分及靶向递送系统以实现精准免疫治疗。

　　癌症免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重要进展，其核心目标是通过激活机体免疫系统来识别和清除肿瘤细胞。然而，尽管这一疗法在某些癌症类型中取得了显著疗效，但仍然存在诸多挑战，尤其是治疗抵抗性问题。免疫治疗的疗效往往受到肿瘤微环境（TME）中免疫抑制性因子的影响，这些因子包括免疫检查点分子、调节性T细胞（Tregs）以及免疫抑制性细胞等。因此，如何克服这些免疫抑制机制，提高治疗效果，成为当前研究的重点。近年来，研究发现肠道菌群（GM）在调控肿瘤免疫微环境（TIME）方面发挥着重要作用，其代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸（BAs）能够影响免疫细胞的活性和功能，从而对免疫治疗产生积极或消极作用。基于这一发现，结合传统中医理论中的“扶正祛邪”理念，中医药（TCM）被广泛研究用于增强癌症免疫治疗的效果。

传统中医理论认为，癌症的发生与“正气”不足密切相关，即机体免疫系统的功能失调，导致“邪气”（病原因素）的积累和阴阳失衡。这一理论与现代免疫治疗的目标高度契合，即通过增强免疫系统功能和消除免疫抑制因素来提高治疗效果。中医药通过多靶点、系统性调节机制，不仅能够影响肠道菌群的组成，还能调节其代谢产物的生成，从而改变TIME的特性，促进免疫细胞向肿瘤组织的浸润，增强T细胞的细胞毒性作用和分化能力，改善抗原呈递功能，并减轻免疫抑制状态。这一系统性的调节作用，使中医药成为增强癌症免疫治疗效果的潜在策略。

研究表明，肠道菌群的组成和功能对免疫治疗的反应具有重要影响。某些有益菌如Akkermansia muciniphila和乳酸菌能够通过促进SCFAs的生成，增强抗肿瘤免疫反应。相反，某些致病菌如Parasutterella、Desulfovibrionaceae和Enterorhabdus则可能通过诱导慢性炎症、招募免疫抑制性细胞以及上调免疫检查点分子，导致免疫治疗抵抗。因此，中医药通过调节这些菌群，可以改变肠道微生态，从而对TIME产生深远影响。此外，中药的代谢产物如SCFAs和L-色氨酸代谢物也能够影响免疫细胞的活性，进而调控肿瘤免疫反应。

中医药对肠道菌群的调节作用主要体现在以下几个方面：首先，中药成分能够重塑肠道微生物群落，增加有益菌的数量，同时抑制潜在的致病菌。例如，人参多糖能够通过促进Bacteroides和Lactobacillus的生长，改善肠道微生态，从而增强免疫反应。其次，中药能够通过调节肠道菌群的代谢途径，改变SCFAs、胆汁酸和三甲胺N-氧化物（TMAO）等代谢产物的水平，这些代谢产物对免疫细胞的功能具有重要影响。例如，某些中药能够通过抑制FMO3活性，减少TMAO的生成，从而降低免疫抑制作用。此外，中药还能够通过调节肠道屏障功能，改善肠道通透性，从而促进免疫细胞的活性和功能。

中医药对肠道菌群的调节作用不仅限于单一成分，而是通过多种成分的协同作用实现。例如，经典中药方剂如四君子汤（Si-Jun-Zi decoction）能够通过增加Akkermansia和Lactobacillus的丰度，促进SCFAs的生成，从而增强免疫反应。同样，其他中药如黄连解毒汤（Huang-Lian-Jie-Du decoction）和参术散（Yupingfeng granules）也显示出类似的调节作用。这些中药成分通过影响肠道菌群的组成和代谢，能够改善免疫微环境，促进免疫细胞的激活和功能，从而增强癌症免疫治疗的效果。

尽管中医药在癌症免疫治疗中的应用前景广阔，但仍然面临一些挑战。首先，中药成分的复杂性和多靶点作用使得其机制研究较为困难，缺乏系统性和深入的机制理解。其次，中药的临床转化和标准化问题也较为突出，目前大多数研究仍停留在动物模型阶段，缺乏大规模、多中心的临床试验数据。此外，中药在临床应用中需要考虑个体差异和药物相互作用，以确保其安全性和有效性。因此，未来的研究需要进一步探索中药成分的活性筛选、微生物-免疫轴的机制解析以及中药在不同免疫表型中的作用。同时，结合多组学技术、人工智能驱动的计算模型和先进的药物递送系统，可以更全面地揭示中药的作用机制，并推动其在癌症免疫治疗中的应用。

在实际应用中，中医药可以通过多种途径与免疫治疗相结合，提高治疗效果。例如，某些中药成分能够通过增强肠道屏障功能，减少免疫抑制性物质的渗透，从而改善免疫微环境。此外，中药还能够通过调节肠道菌群的组成，改变免疫细胞的活性，从而增强抗肿瘤免疫反应。例如，某些中药能够通过抑制Tregs的分化，促进CD8? T细胞的激活，从而增强免疫治疗的效果。这些机制表明，中医药在癌症免疫治疗中的应用具有广阔前景，但需要进一步的临床验证和标准化研究。

总的来说，中医药通过多靶点、系统性的调节作用，能够有效改善肠道菌群的组成和功能，从而对癌症免疫治疗产生积极影响。然而，为了更好地利用中医药的优势，还需要克服机制研究的复杂性、临床转化的困难以及药物开发中的技术挑战。未来的研究应结合现代生物技术和药物开发方法，推动中医药在癌症免疫治疗中的应用，为患者提供更有效的治疗方案。