《Radiotherapy and Oncology》：Cardiac safety of ultra-hypofractionated whole breast irradiation: Results from the SAFE-FORWARD observational prospective cohort study
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超低分割全乳放疗（26Gy/5次）联合保乳手术后，通过三维超声心动图评估12个月内心肌亚临床功能障碍，结果显示所有患者心肌功能参数（3D-LVEF、LV-GLS等）均稳定，无显著下降，心脏安全性良好。
维奥拉·萨尔韦斯特里尼（Viola Salvestrini）|莉维亚·马拉佐（Livia Marrazzo）|朱塞佩·巴莱塔（Giuseppe Barletta）|卡洛塔·贝凯里尼（Carlotta Becherini）|卢卡·维萨尼（Luca Visani）|玛丽安娜·瓦尔扎诺（Marianna Valzano）|伊萨科·德西德里（Isacco Desideri）|朱利奥·弗朗科利尼（Giulio Francolini）|路易莎·卡普拉拉（Luisa Caprara）|基亚拉·马蒂奥利（Chiara Mattioli）|尼科洛·贝尔蒂尼（Niccolò Bertini）|切西莉亚·佩特鲁奇奥利（Cecilia Petruccioli）|加布里埃莱·西蒙塔基（Gabriele Simontacchi）|雅科波·诺里·库基阿里（Jacopo Nori Cucchiari）|洛伦佐·奥扎莱西（Lorenzo Orzalesi）|西蒙内塔·比安基（Simonetta Bianchi）|玛丽亚·里卡达·德尔·贝内（Maria Riccarda Del Bene）|斯特凡尼亚·帕洛塔（Stefania Pallotta）|洛伦佐·利维（Lorenzo Livi）|伊克罗·梅亚蒂尼（Icro Meattini）
意大利佛罗伦萨卡雷吉医院-大学附属医院（Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi）放射肿瘤科，乳腺科
摘要
背景与目的
在保留乳房手术（BCS）后进行超低分割全乳房照射（WBI）越来越被作为标准治疗手段。然而，其对亚临床心肌功能的潜在影响仍不明确。SAFE-FORWARD研究（NCT04842409）使用先进的超声心动图技术，前瞻性地调查了26 Gy分5次照射方案对心脏的早期影响。
材料与方法
共有50名早期乳腺癌患者（中位年龄67岁）参与了研究，她们接受了26 Gy分5次的术后WBI治疗。主要终点是12个月时检测是否存在亚临床心肌损伤，定义为至少一项以下参数较基线下降10%或以上：三维左心室或右心室射血分数（3D-LVEF、3D-RVEF）、左心室整体纵向应变（LV-GLS）或右心室游离壁纵向应变（RV-FWLS）。在基线时以及WBI后2个月、6个月和12个月分别进行了超声心动图检查，以评估心脏各结构的变化。不良事件使用CTCAE v5.0标准进行记录。
结果
没有患者符合亚临床心肌损伤的预设标准。基线时的平均3D-LVEF为64.1%（±3.1%），12个月时仍保持稳定（63.1%±2.9%，p=0.97）。LV-GLS从基线到12个月的变化不显著（–20.5%±1.8% vs –20.3%±1.6%，p=0.34）。3D-RVEF和RV-FWLS在整个随访期间没有变化。接受左侧WBI的患者在12个月时左心室舒张末期容积指数（LV-EDVI）略有但具有统计学意义的增加，但与剂量参数无关。平均心脏剂量为0.73 Gy（左侧病例为0.94 Gy）。未发生3级及以上的不良事件。最常见的急性毒性反应为1级放射性皮炎（32%）和疲劳（28%）。在48个月的随访中，所有患者均存活，其中一侧乳房发生1例事件，对侧乳房发生3例事件。
结论
采用FAST-Forward方案的超低分割WBI与早期亚临床心肌功能障碍无关。这些前瞻性研究结果支持了该治疗方案的心脏安全性，并可为未来的心脏肿瘤学监测策略提供参考。
引言
保留乳房手术（BCS）后的术后全乳房照射（WBI）显著降低了局部复发的风险，仍是早期乳腺癌治疗的基石[1,2]。传统的分割方案（25次共50 Gy）逐渐被中等低分割方案（例如15–16次共40–42.5 Gy）所取代，后者在达到同等肿瘤疗效的同时，减轻了治疗负担并降低了毒性[3],[4],[5]。
最近，超低分割WBI，特别是FAST-Forward试验验证的26 Gy分5次每日照射方案，已成为大多数BCS患者的新的标准治疗手段[6,7]。该方案具有相当的疗效、较低的急性毒性以及更高的便利性，并已在多个临床环境中迅速应用[8,9]。
鉴于早期乳腺癌患者实现了优异的长期生存率，减少治疗相关的心脏毒性变得越来越重要。尽管现代技术如调强放疗（IMRT）、容积调强弧形治疗（VMAT）和深吸气屏气技术（DIBH）显著降低了心脏辐射暴露[10],[11],[12],[13],[14],[15]，尤其是在左侧乳房（LBS）病例中，但大多数心脏安全数据仍基于传统或中等低分割方案[16],[17],[18],[19]。26 Gy分5次照射方案对心脏的影响仍大部分未被探索[20,21]。
此外，心脏成像技术的进步使得通过应变成像和3D超声心动图能够早期检测到亚临床心肌变化。功能性指标如整体纵向应变（GLS）、左心房（LA）应变和右心室游离壁应变（RV-FWLS）可能比单独使用左心室射血分数（LVEF）提供更敏感的心脏毒性评估[22],[23],[24]。
SAFE-FORWARD研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估BCS后接受26 Gy分5次WBI治疗患者的心脏安全性。主要目标是基于已建立的3D超声心动图和应变参数，评估12个月时的亚临床心脏损伤情况。据我们所知，这是首次对采用FAST-Forward方案治疗的患者进行心脏毒性、详细亚结构剂量学和先进功能性成像的前瞻性分析。本研究旨在提供关于心脏安全性的临床依据，同时解答有关LBS和RBS照射下亚临床变化的未解问题。
研究设计与参与者
SAFE-FORWARD是一项前瞻性观察性队列研究，旨在评估BCS后超低分割WBI的心脏安全性。符合条件的参与者为年龄≥18岁、组织学确诊为pT1–2、pN0–1mi浸润性乳腺癌或DCIS的女性患者，她们接受了26 Gy分5次的术后WBI治疗。基线时记录了同时使用的药物信息，包括治疗常见合并症（如高血压）的信息。
结果
2021年3月至11月期间，共有50名患者参与了研究（中位年龄67岁；范围48–84岁）。其中28名患者（56%）接受了左侧乳房（LBS）照射，20名患者（40%）接受了右侧乳房（RBS）照射，2名患者（4%）接受了双侧乳房照射。患者、肿瘤和治疗特征的基线信息总结见表1。基线时，14名患者同时使用了三种以上药物。最常见的合并症是高血压（n=21）。
讨论
超低分割WBI已成为某些早期乳腺癌患者的新标准治疗手段[6],[35],[36],[37]，但其心脏安全性的证据仍有限。本研究前瞻性地评估了功能和变形超声心动图参数，证实了接受26 Gy分5次照射方案治疗的患者心脏功能总体保持良好。
据我们所知，这是首次使用3D超声心动图评估潜在亚临床心脏毒性的前瞻性分析。
作者贡献声明
维奥拉·萨尔韦斯特里尼（Viola Salvestrini）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，数据管理，概念构思。莉维亚·马拉佐（Livia Marrazzo）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，验证，监督，方法学，数据管理，概念构思。朱塞佩·巴莱塔（Giuseppe Barletta）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，验证，监督，软件应用，正式分析，数据管理，概念构思。卡洛塔·贝凯里尼（Carlotta Becherini）：撰写 – 审稿与编辑，数据管理。
资金来源
未披露任何资金来源。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
作者衷心感谢以下同事的宝贵合作与支持：皮耶鲁吉·博诺莫（Pierluigi Bonomo）、达尼埃拉·格雷托（Daniela Greto）、毛罗·洛伊（Mauro Loi）、维埃里·斯科蒂（Vieri Scotti，意大利佛罗伦萨卡雷吉医院-大学附属医院放射肿瘤科）；基亚拉·阿里利（Chiara Arilli）、玛格赫里塔·扎尼（Margherita Zani，意大利佛罗伦萨卡雷吉医院-大学附属医院医学物理科）；洛伦佐·阿尔利亚（Lorenzo Arlia）、基亚拉·贝利尼（Chiara Bellini）、朱莉娅·比基埃拉伊（Giulia Bicchierai）、切西莉亚·博埃里（Cecilia Boeri）、达里奥·卡塞蒂（Dario Cassetti）、迭戈·德贝内代托（Diego De Benedetto）、费德里卡·迪纳罗（Federica Di Naro）、伊拉里亚·加杰利（Ilaria Gaggelli）。
