锰催化尿素与1,2-二醇的无受体脱氢缩合：绿色合成咪唑酮类化合物的高效策略

《Communications Chemistry》：Mn-catalysed acceptorless dehydrogenative condensation of ureas with 1,2-diols for synthesizing imidazolones

本文报道了一种温和、高效的锰催化体系，成功实现了尿素与1,2-二醇的无受体脱氢缩合反应，为咪唑酮类生物活性分子的绿色合成提供了新方法。该反应以PhPNP-Mn为催化剂，Na2CO3为弱碱，在160°C条件下高效构建了30余种咪唑酮衍生物，收率高达99%，催化剂负载量可低至0.05 mol%，转化数（TON）达1660，展现了优异的原子经济性和官能团耐受性。

　　

在药物化学和天然产物合成领域，咪唑酮（imidazolone）结构单元因其广泛的生物活性而备受关注。从具有抗病毒、抗肿瘤活性的洛索立宾（loxoribine），到用于治疗支气管哮喘的茶碱衍生物theacrine，再到重要药物中间体catramilast和metazamide，咪唑酮类化合物在医药研发中扮演着关键角色。然而，传统的合成方法如丙炔脲的氢酰胺化、烯烃的双胺化等，往往存在原子经济性差、官能团耐受性低、区域选择性不佳等问题，制约了该类化合物的高效制备。

近年来，以醇类为原料的无受体脱氢（acceptorless dehydrogenation, AD）策略因其原子经济性和环境友好性成为合成化学的研究热点。特别是1,2-二醇作为稳定、易得的生物基原料，为N-杂环化合物的构建提供了理想前体。尽管已有报道使用钯、钌等贵金属催化剂实现尿素与1,2-二醇的缩合反应，但贵金属的成本高、资源稀缺性限制了其广泛应用。因此，开发地球储量丰富、经济环保的非贵金属催化体系，实现咪唑酮类化合物的高效合成，成为该领域亟待突破的关键问题。

在这项发表于《Communications Chemistry》的研究中，河南农业大学邵志辉教授和赵明钦教授团队成功开发了一种锰催化的无受体脱氢缩合新方法，实现了尿素与1,2-二醇的高效转化。研究人员通过系统优化反应条件，发现PhPNP-Mn配合物（[Mn]-III）在温和条件下能够高效催化该反应，并以高达99%的收率合成了一系列咪唑酮衍生物。

为开展本研究，作者主要采用了以下关键技术方法：均相锰催化剂的合成与表征、反应条件系统优化（包括催化剂、碱、溶剂、温度等参数）、底物普适性考察（涉及30余种尿素和1,2-二醇衍生物）、克级规模反应验证催化效率、机理实验（包括中毒实验、同位素标记、中间体验证等）以及动力学分析。

优化反应条件

研究人员首先评估了四种锰PNP钳形配合物（[Mn]-I至[Mn]-IV）的催化性能。结果表明，以PhPNP为配体的[Mn]-III在1 mol%负载量下效果最佳，而简单的锰盐（如MnCl₂或Mn(CO)₅Br）则完全没有活性，证明钳形配体对催化活性至关重要。通过系统优化，最终确定最佳条件为：1 mol% [Mn]-III为催化剂，5 mol% Na₂CO₃为碱，甲苯为溶剂，160°C反应16小时。

底物适用范围

在最优条件下，团队考察了反应的底物普适性。各种取代的1,2-二醇（包括直链、支链、环状二醇）与N,N'-二环己基尿素均能顺利反应，以50-99%的收率得到相应咪唑酮产物。特别是乙烯二醇也能以86%的收率得到目标产物3c，展示了该方法的广泛适用性。

此外，研究人员还探索了不同取代尿素的反应性。25种咪唑酮衍生物（4a-4y）以42-99%的收率成功合成，包括烷基、芳基、卤素、醚基等多种官能团都能良好耐受。值得注意的是，含有吸电子基团（如对位-F、-Cl、-CF₃）的N,N'-二苄基尿素也能以相似收率得到目标产物，表明芳环上的电子效应对反应影响较小。

催化效率验证

为展示催化体系的实用价值，研究人员进行了克级规模实验。仅使用0.05 mol%的催化剂负载量（基于5 mmol底物），仍能以83%的收率获得目标产物3a，对应的转化数（TON）超过1600，证明了该方法在实际合成中的巨大潜力。

机理研究

通过一系列精心设计的实验，团队深入探讨了反应机理。中毒实验表明，添加PMe₃、PPh₃或汞滴均未显著抑制反应，证明催化体系为均相过程。使用N-甲基取代的锰催化剂（[Mn]-V）时活性显著降低，表明金属-配体协同作用的外球机理可能主导反应过程。

控制实验进一步揭示了反应路径：2,3-二甲基-2,3-丁二醇等难以脱氢的二醇不能发生反应，而3-羟基-2-丁酮（7）作为关键中间体，即使无催化剂存在也能与尿素缩合生成产物。相反，2,3-丁二酮（8）不能转化为目标产物，而是发生自缩合，表明其并非反应中间体。

基于实验结果，研究人员提出了合理的反应机理：预催化剂[Mn]-III在碱存在下生成活性酰胺锰物种[Mn]-IIIA，后者与醇结合形成烷氧基锰配合物，经β-氢消除产生酮中间体并释放氢气，生成氨基物种[Mn]-IIIB。酮中间体与尿素缩合形成亚胺阳离子9，经互变异构、二次环化最终生成咪唑酮产物，同时催化剂再生完成催化循环。

本研究成功开发了一种高效、绿色的咪唑酮合成方法，首次实现了锰催化的尿素与1,2-二醇无受体脱氢缩合反应。该方法的显著优势在于使用地球储量丰富的锰替代贵金属催化剂，具有优异的原子经济性、官能团耐受性和催化效率（TON达1660）。机理研究明确了反应遵循外球脱氢机制，为后续催化剂设计提供了重要指导。这一工作不仅为咪唑酮类生物活性分子的合成提供了实用策略，也为可持续催化领域的发展做出了重要贡献，展示了非贵金属催化剂在复杂分子构建中的巨大潜力。