《Seminars in Nephrology》：Macrophage Plasticity and Functional Dynamics in Acute Kidney Injury and Its Progression to Chronic Kidney Disease
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巨噬细胞在AKI向CKD转化中发挥关键调控作用，其表型动态变化与微环境互作影响肾脏纤维化进程，传统M1/M2分类需结合单细胞和空间转录组学揭示的异质性进行扩展。
Dana Hammouri | Theresa Weis | Leah J. Siskind
路易斯维尔大学医学院医学系，医学肿瘤学与血液学分部，肯塔基州路易斯维尔
摘要
急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）越来越多地被认识到是具有重叠病理生理机制的相互关联的综合征。越来越多的证据表明，巨噬细胞在AKI向CKD的转化过程中起着核心调节作用，通过动态的、依赖于微环境的表型变化影响损伤和修复过程。在AKI的早期损伤反应中，M1样巨噬细胞占主导地位，而M2样巨噬细胞则可能表现出促进纤维化的表型，从而可能加速CKD的进展。除了这种传统的二分法之外，单细胞和空间转录组学研究揭示了由起源、组织微环境、时间动态和细胞间信号传导所塑造的巨噬细胞状态的复杂谱系。本文综述了目前对巨噬细胞在AKI发生、异质性及其向CKD进展过程中的功能特化的理解。我们重点介绍了巨噬细胞如何响应局部信号、与其他细胞类型进行相互作用，以及它们如何在炎症和组织重塑过程中发挥阶段特异性的作用。同时，我们也评估了巨噬细胞在AKI中的耗竭及其对AKI向CKD进展的影响，强调了不同情况下的结果差异。深入理解巨噬细胞的复杂性对于开发精确的免疫调节策略以治疗AKI和预防CKD进展至关重要。通过明确巨噬细胞在特定情境下的作用，未来的治疗方法可以针对性地减弱病理反应，同时不损害其重要的修复功能，最终改善长期的肾脏结局。
章节摘录
引言
在过去几十年中，肾病的负担显著增加，已成为全球发病率和死亡率的主要因素。1,2急性肾损伤（AKI）的发病率越来越高，住院死亡率估计为20%-25%，而在危重患者中这一比例可上升至50%-60%。3, 4, 5, 6, 7, 8AKI是一种复杂的临床综合征，其特征是肾功能迅速下降。肾脏在维持电解质平衡等方面发挥着重要作用
肾脏巨噬细胞的起源与异质性
巨噬细胞是进化上保守的吞噬细胞，起源于5亿多年前，其在免疫监视、宿主防御和组织稳态中发挥着关键作用。41, 42, 43, 44, 45巨噬细胞最早在19世纪被发现，被认为是先天免疫系统的关键组成部分，其特点在于能够吞噬和处理细胞外物质。46, 47, 4820世纪60年代，人们提出所有巨噬细胞都来源于循环中的单核细胞
巨噬细胞的极化：超越M1/M2范式的功能复杂性
巨噬细胞是高度可塑的免疫细胞，能够根据环境信号动态调整其表型。65这种可塑性使它们能够在不同表型之间转换，从而参与宿主防御、组织修复和疾病进展。66传统上，巨噬细胞根据蛋白质表达和炎症功能被分为经典激活型（M1）和交替激活型（M2）。67, 68, 69, 70, 71虽然巨噬细胞的表型受到内部信号的影响
肾脏驻留巨噬细胞作为肾脏损伤的早期传感器
巨噬细胞具有高度的功能多样性，能够通过清除细胞碎片、促进损伤修复和促进组织再生来维持组织稳态。102然而，由于长期的炎症激活或过度的修复信号传导，巨噬细胞活性的失调可能导致不适应的修复反应，最终引发不可逆的纤维化和进行性的肾功能损害。106鉴于巨噬细胞的这些动态作用
肾脏损伤过程中浸润单核细胞衍生的巨噬细胞的募集、激活和极化
随着肾脏炎症反应的进展，骨髓来源的单核细胞会渗入肾脏，并在局部细胞因子和趋化因子梯度的影响下分化为巨噬细胞。119损伤发生后的24小时内，循环中的Ly6C?单核细胞会迁移到受损肾脏并分化为M1样巨噬细胞。120, 121, 122这种转变受到炎症细胞因子的促进，导致iNOS的上调及其分泌物的产生
肾纤维化中的巨噬细胞表型转换与相互作用
尽管在AKI的早期阶段M1巨噬细胞占主导地位，但随着时间的推移，巨噬细胞的极化会向M2样表型转变，以促进组织修复。40,149,150关于AKI中巨噬细胞激活的时间动态已有大量研究，研究表明M1炎症巨噬细胞在AKI发生后的48小时内达到峰值。123,136,151实验研究表明，在这一早期阶段完全耗尽巨噬细胞会导致
结论
巨噬细胞独特的功能和表型突显了它们在促进损伤恢复和驱动不适应组织重塑中的重要作用。它们能够整合多种微环境信号并在不同状态之间动态转换，使其成为肾脏病理生理过程的核心调节者。最近的进展揭示了肾脏中存在多种类型的巨噬细胞，每种巨噬细胞在肾单位特定区域具有不同的功能，进一步强调了这一领域的复杂性
