去甲基霉菌素A（Demethylmycemycin A）是一种从海洋来源的Dactylosporangium sp. OK1079菌株中提取的二苯并噁唑酮类化合物，它通过抑制BRK-FAK-STAT3信号通路发挥抗前列腺癌作用

《The Journal of Antibiotics》：Demethylmycemycin A, a dibenzoxazepinone from the marine-derived Dactylosporangium sp. OK1079, with prostate cancer suppressive effects via targeting BRK-FAK-STAT3 axis

Breast tumor kinase (Brk)通过磷酸化FAK和STAT3启动下游致癌信号通路。海绵-derived化合物DA（二苯氧嗪）经分子对接模拟显示可能靶向Brk，实验证实DA对LNCaP、PC3等前列腺癌细胞系具有显著增殖抑制和迁移抑制效果（IC50分别为7.6和9.8 μM），通过剂量依赖性降低激活的Brk、FAK和STAT3表达水平。该研究揭示了DA通过Brk-FAK-STAT3通路抑制前列腺癌生长的潜力，为开发靶向Brk的前列腺癌治疗药物提供新靶点。

　　

摘要

乳腺肿瘤激酶（Brk）是一种细胞内激酶，它通过磷酸化黏附斑激酶（FAK）和信号转导及转录激活因子3（STAT3）来启动下游的致癌信号通路。去甲基麦角霉素A（DA）是从一种名为Dactylosporangium OK1079的海绵衍生菌株中分离得到的。尽管已知其属于微生物二苯并噁唑酮类化合物，但其生物学活性此前尚未被研究过。先前对海洋三萜类化合物sipholenol A的研究表明，其perhydrobenzoxepine结构是其发挥抑制Brk活性的关键药效团。由于DA与sipholenol A的perhydrobenzoxepine结构具有生物异构相似性，因此对其进行了分子对接模拟，以探究其潜在的Brk结合能力。DA的抗增殖作用在多种前列腺癌（PC）细胞系中得到了验证，包括LNCaP（对阉割/激素敏感的原发性腺癌细胞）、PC3和22Rv1（对阉割具有抗性的前列腺癌细胞），以及雄激素非依赖性的DU145细胞。其中LNCaP细胞对DA的反应最为敏感，其半数抑制浓度（IC₅₀）分别为7.6 μM和9.8 μM。DA处理显著抑制了LNCaP细胞的迁移能力和克隆形成能力。Western blot分析显示，DA能够以剂量依赖的方式降低两种细胞系中活化Brk、FAK和STAT3的蛋白表达水平。此外，DA还降低了总FAK的表达水平，但对总Brk水平没有影响；而总STAT3的表达仅在LNCaP细胞中受到抑制。这些结果表明，DA通过靶向Brk-FAK-STAT3信号通路发挥抑制前列腺癌细胞增殖和迁移的作用。DA是一种具有潜力的先导化合物，可专门用于抑制表达Brk的前列腺癌细胞。