一种实用且可扩展的α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇的合成方法

《Tetrahedron》：A practical and scalable synthetic protocol for α-trifluoromethylated indole-3-carbinols

高效构建α-三氟甲基吲哚-3-甲醇的方法：采用HFIP溶剂和可回收的H-键合促进体系，在室温下通过三氟乙醛水合物实现高收率合成，并成功放大至十克级。

　　

杨世凯|吴子彦|李新迪|李金山|刘洪涛|刘娟祖|贾春满

中国海南省海口市海南大学化学与化学工程学院精细化学重点实验室，邮编570228

摘要

我们开发了一种简单实用的合成路线，利用成本更低的三氟乙醛水合物，实现了高价值α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇的大规模合成。这种便捷且可回收的H键形成方法（由HFIP促进）能够高效快速地制备出结构多样的α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇。通过十克级别的合成实验及产物衍生物的制备，进一步证明了该方法的实用性。

引言

在过去十年中，含氟基团的引入策略在生物、制药和材料领域受到了广泛关注，因为它能够显著改变有机分子的化学、物理和生物性质[1]。在众多含氟化合物中，α-三氟甲基仲醇因其优异的性能而备受关注。单胺氧化酶A抑制剂Befloxatone（I）和胆固醇转移蛋白抑制剂CP-800,569（II）就是具有多种生物活性的α-三氟甲基仲醇的代表例子（图1）[2]。因此，含α-三氟甲基仲醇的新分子合成研究仍然是有机化学中的一个重要课题。同时，作为生物活性天然产物和药物中广泛存在的杂环骨架，含吲哚化合物的合成研究长期以来一直受到许多有机化学家的关注[3]。据统计，全球市场上有超过70种含有吲哚骨架的合成药物，这些药物在医疗治疗方面取得了显著效果。其中，吲哚-3-甲醇（I3C（III）是从十字花科蔬菜中提取的葡萄糖芥苷的酶解产物，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒和抗癌等多种生物活性[4]。基于这种独特的植物化学结构，已经开发出一系列含有CF₃的生物活性分子（如化合物IV和V）[5]、[6]、[7]。

由于含α-三氟甲基仲醇的吲哚衍生物具有很高的价值，人们投入了大量努力来开发高效的合成策略。这些策略包括使用过渡金属催化的脱氢偶联反应（与三氟乙醇反应）[8]、TEMPO介导的脱氢偶联反应（与三氟乙醇反应）[9]，以及使用商业上可获得的难处理气态三氟乙醛替代品（如Br?nsted/Lewis酸或微波促进的Friedel?Crafts烷基化反应）[10]、[11]、[12]、[13]（方案1a?c）。尽管取得了进展，但这些方法在制备多种α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇方面仍存在不足：反应温度极高（140–160°C）、需要过量的氧化剂（2.0当量的过氧化二cumyl或3.0当量的TEMPO）、产率较低（未取代吲哚的产率分别为74%和49%），以及成本较高（三氟乙醛替代品的平均成本分别为7.0当量，价格分别为$3.91 g^-1和$5.74 g^-1，https://www.tansoole.com）。此外，目标产物α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇与双偶联的N-烷基化副产物具有相似的极性，导致目标产物的分离非常困难。因此，开发一种简单、实用且低成本的合成方法，以实现α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇的大规模便捷制备是非常必要的。

考虑到近期研究中无外部催化剂参与的含氟醇合成策略的潜在优势[14]，以及我们过去在利用含氟醇高效合成多种含氟化合物方面的经验[15]，我们认为这种由含氟醇促进的合成方法可以为解决上述问题提供新的途径。在这里，我们首次提出了一种简单、实用且低成本的合成路线，利用可回收的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇（HFIP）与三氟乙醛水合物，实现了α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇的大规模合成，具有显著的经济优势（成本为$0.38 g^-1

结果与讨论

为了验证所提出的含氟醇促进策略在利用三氟乙醛水合物合成α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇方面的可行性和效率，我们进行了一系列实验，结果总结在表1中。最初，在室温下使用2,2,2-三氟乙醇（TFE）在12小时内获得了α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇3a，产率为38%（实验1）。后续研究表明，1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

结论

总之，我们成功开发了一种高效实用的合成方法，能够在室温下仅使用HFIP作为溶剂和催化剂，利用成本更具竞争力的三氟乙醛水合物便捷地制备出高价值的α-三氟甲基化吲哚-3-甲醇。这种无金属、可回收的H键形成溶剂促进的合成策略无需额外的强酸催化剂，从而简化了合成过程。

通用信息

除非另有说明，所有反应均在空气中进行。所有试剂和溶剂均为市售产品，使用前无需进一步纯化。分析层析采用0.20毫米青岛海阳硅胶板。闪蒸层析使用的是青岛海阳化学有限公司生产的200-300目硅胶。¹H、¹³C和¹⁹F核磁共振谱在Bruker AV 400 MHz仪器上进行测量，分别对应400 MHz（¹H NMR）、100 MHz（¹³C NMR）和376 MHz（¹⁹F NMR）频率。

作者贡献声明

李新迪：数据分析。吴子彦：数据分析、数据管理。杨世凯：方法研究、数据管理。贾春满：撰写、审稿与编辑。刘娟祖：数据分析。刘洪涛：数据分析。李金山：撰写、概念构思

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

我们感谢海南省自然科学基金（项目编号225MS004）和海南大学启动研究基金（项目编号KYQD(ZR)23166）的财政支持。