综述：《移植与细胞治疗研究中的竞争风险分析实用指南》

《Transplantation and Cellular Therapy》：A Practical Guide to Competing Risk Analysis for Transplant and Cell Therapy Research

竞争风险分析在造血干细胞移植和免疫效应细胞疗法中的应用及R语言实践指南。

　　

Héctor A. Vaquera-Alfaro|Yein Jeon|Qian (Vicky) Wu|Emily C. Liang|Andrew Portuguese|Andrés Gómez-De León|Jorge Valdespino-Valdes|Jordan Gauthier

新莱昂自治大学“Dr. José Eleuterio González”大学医院血液科，墨西哥蒙特雷

摘要

在造血细胞移植（HCT）和免疫效应细胞（IEC）治疗研究中，竞争风险很常见。竞争风险指的是无法同时发生的事件，这些事件会使得事件发生时间的分析变得复杂。在HCT和IEC研究的背景下，典型的竞争风险例子是治疗相关死亡率，它与疾病复发相互竞争。在这篇入门指南中，我们首先以临床医生易于理解的方式介绍了竞争风险统计建模的核心概念。接下来，我们提供了一个实用的、分步的指南，指导如何在存在竞争风险的背景下使用开源R环境分析事件发生时间的结果。文中还介绍了相关的R包，这些包能够生成可用于发表的表格和图表。我们希望我们的手稿能够鼓励在存在竞争风险的情况下，对HCT和IEC治疗领域进行更严谨的分析。

引言

在大多数与造血细胞移植（HCT）和免疫效应细胞治疗（IEC）相关的时间至事件分析中都存在竞争风险。竞争风险被定义为那些阻止或影响目标事件发生的事件；换句话说，这些事件是相互排斥的。在HCT环境中，一个常见的情况是非复发死亡率（NRM）与复发风险相互竞争（即，HCT后因感染而早期死亡的患者不会经历疾病复发）。在HCT的背景下，NRM指的是没有复发先兆的死亡，通常由治疗相关并发症（如感染或移植物抗宿主病）引起。相比之下，疾病相关死亡率指的是在记录到疾病复发或进展后的死亡，无论其原因是什么。实际上，这种区分既重要又具有挑战性，然而，关于这类分析中死亡原因判定的指导是存在的[1,2]。在处理竞争风险时，人们常常通过审查竞争事件并生成Kaplan Meier（KM）估计值来错误地处理这些问题。此外，在存在竞争风险的背景下，多变量Fine和Gray模型可能难以解释，并产生误导性的结果。因此，对于HCT和IEC治疗领域的临床医生和研究人员来说，更好地理解考虑竞争风险的方法至关重要。

首先，我们简要介绍了竞争风险分析背后的关键统计概念。深入的数学演示和讨论超出了本文的范围[3, 4, 5, 6]。接下来，我们提供了一个使用开源RStudio环境进行竞争风险分析的分步指南，希望这对各种研究中心和团队都有帮助，因为R正成为许多学术机构中进行数据分析和统计建模的主要语言。此前在《Bone Marrow Transplantation》杂志上还发表了两篇关于使用R进行竞争风险分析的优秀教程[7]和[8]。然而，自从这些教程发表以来，已经开发出了许多新的R包，以进一步改进数据处理、可视化和竞争风险分析的建模；本文是对这些先前教程的及时更新。

章节片段

生存分析、竞争风险和累积发病率

KM估计值[9]以生存曲线的形式在HCT和IEC治疗研究中常用于分析事件发生时间的数据。在每个事件时间点，生存概率仅通过考虑在该时间点之前仍然“处于风险中”的患者来更新（在X轴下显示“处于风险中的患者”数量是一个好的做法）。当事件发生时，生存概率通过将存活概率与之前存活的概率相乘来更新

存在竞争风险时的风险估计

除了生成累积发病率估计值外，研究人员通常还感兴趣的是估计和比较不同组之间的风险比，通常是为了推断变量和结果之间的潜在关系。首先需要区分风险率和累积发病率的概念。事件的风险是通过计算其在特定时间单位内的瞬时发生率来估计的，条件是患者在此之前没有发生事件

如何下载和安装R和RStudio

R和RStudio可以分别从https://cran.r-project.org和https://posit.co/download/rstudio-desktop/下载。下载后，先安装R，然后再安装RStudio。

RStudio界面

一个典型的RStudio窗口有三个主要面板（图2）：

• 1.
  一个控制台：在这里你可以开始编写和执行代码（使用ctrl或command + return）。
• 2.
  一个环境面板：在这里你可以找到加载到工作区中的变量、列表和数据库，以便进行数据分析。
• 3.
  以及输出面板：

结论

在HCT和IEC治疗研究中经常遇到的处理竞争风险的方法常常被误解。在这篇面向临床医生的入门指南中，我们首先介绍了竞争风险分析的基本概念。我们指出了简单的Kaplan Meier方法的局限性，即在审查竞争事件时会高估目标事件的真实发生率。Fine和Gray模型考虑了竞争风险，并生成了偏差较小的患者级预测

财务披露声明

J.G.：Kite Pharma：咨询服务、酬金；MorphoSys：咨询服务、研究资助；Angiocrine Bioscience：研究资助；Century Therapeutics：独立数据审查委员会；CARGO Therapeutics：研究资助；Celgene（Bristol Myers Squibb公司）：研究资助；CytoAgents：研究资助；Faron Pharmaceuticals：研究资助；Legend Biotech：咨询服务、酬金；Janssen：咨询服务、酬金；Juno Therapeutics（Bristol Myers Squibb公司）：研究资助；

伦理批准

不适用。

参与同意

不适用。

资助

本项工作部分由NIH/NHLBI资助（项目编号：5T32HL007093）。

数据可用性声明

本文中使用的数据集可作为补充信息在CIBMTR数据库中获取。

作者贡献

HAVA、AGL、JVV、YJ和JG提出了这个想法并撰写了初稿。HAVA、AGL、JVV、YJ、AP和EL共同撰写了手稿。JG、HAVA和YJ编写了代码并设计了教程。

致谢

不适用。