靶向ER、FGFR和CDK4/6的三重阻断策略：针对FGFR改变型耐药激素阳性乳腺癌的共临床试验研究

《npj Precision Oncology》：Co-clinical trial targeting ER, FGFR and CDK4/6 in resistant hormone-positive breast cancer with FGFR alterations

本研究针对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的激素受体阳性乳腺癌患者，探讨了FGFR信号通路在耐药机制中的关键作用。研究人员通过共临床试验设计，结合患者来源类器官模型和临床研究，证实了罗加拉替尼联合氟维司群和帕博西林的三联治疗方案在PIK3CA和ESR1野生型患者中显著改善无进展生存期（9.1个月 vs 1.9个月）。该研究为FGFR扩增/过表达这一难治性乳腺癌亚群提供了精准治疗新策略。

　　

在晚期激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准方案，显著改善了患者预后。然而，当疾病进展后，治疗选择变得异常棘手——肿瘤表现出高度的异质性，现有治疗方案效果有限，中位无进展生存期（PFS）仅4-6个月。这种治疗困境背后隐藏着一个关键难题：FGFR信号通路的异常活化。

FGFR1/2扩增是HR+乳腺癌中常见的基因组改变，在早期患者中发生率超过10%，在转移性病例中更为普遍。研究表明，FGFR扩增与转移复发风险增加2-4倍相关，且导致对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药。尽管FGFR抑制剂在膀胱癌和胆管癌中显示出疗效，但在乳腺癌中的临床结果却令人失望。

为什么有明确靶点却疗效不佳？西班牙国立癌症研究中心（CNIO）的Miguel Quintela-Fandino教授团队提出了一个大胆假设：可能需要同时阻断雌激素受体（ER）、CDK4/6和FGFR三条通路，才能克服这种耐药机制。他们设计了一项创新的"共临床试验"，同步开展患者研究和患者来源类器官（PDO）实验，以期快速验证这一策略。

研究人员建立了4个对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌PDO模型，其中3个存在FGFR1扩增，1个为FGFR野生型对照。这些模型涵盖了不同的分子亚型：H12_5、H12_7和H12_28为Luminal B型，H12_31为Luminal A型。更重要的是，它们代表了不同的基因突变背景：H12_5携带PIK3CA激活突变，H12_31存在ESR1激活突变，而H12_7为PIK3CA和ESR1双野生型。

单药治疗实验显示，氟维司群、帕博西林或罗加拉替尼单用对PDOs均无显著效果。然而，三联治疗方案（氟维司群+帕博西林+罗加拉替尼）在H12_7（FGFR扩增且PIK3CA/ESR1双野生型）中表现出显著敏感性，其IC₅₀值明显低于其他类器官。而FGFR非扩增的对照PDO（H12_28）对该组合不敏感，证实FGFR扩增/过表达是药效的关键决定因素。

研究还发现，当使用针对ESR1 Y573S激活突变的camizestrant替代氟维司群时，ESR1突变型PDO（H12_31）变得敏感；同样，用PIK3CA H1047R靶向药物阿培利司替代帕博西林时，PIK3CA突变型PDO（H12_5）也出现敏感性。这表明针对特定突变调整治疗方案可能是个性化治疗的方向。

基于PDO研究结果，团队开展了ROGABREAST临床试验。在66例预筛查患者中，29例（43.9%）至少在一项FGFR检测中呈阳性，凸显了FGFR改变在耐药人群中的高发性。值得注意的是，荧光原位杂交（FISH）和RNAScope检测结果并不完全一致，强调需要联合使用两种方法以最大程度识别潜在获益患者。

最终9例患者入组，接受罗加拉替尼（400-600mg，每日两次）、帕博西林（100mg/日）和氟维司群（500μg，每4周）治疗。毒性反应可控，最常见的是高磷血症（罗加拉替尼相关）和中性粒细胞减少（帕博西林相关），无4级毒性事件发生。

疗效分析显示，总体人群中位PFS为3.5个月，结果看似平淡。但深入分析发现，PIK3CA和ESR1突变状态是关键预后因素：双野生型患者中位PFS达9.1个月，而突变型患者仅1.9个月，差异具有统计学显著性（P=0.005）。这表明三联治疗方案的特异性疗效严格依赖于PIK3CA和ESR1的野生型状态。

关键技术方法

研究采用共临床试验设计，同步进行患者来源类器官实验和临床研究。PDOs来源于CDK4/6抑制剂耐药患者的肿瘤样本，通过基质胶三维培养建立。药物敏感性测试采用CellTiter-Glo?法检测细胞活力。FGFR状态通过FISH检测扩增和RNAScope检测mRNA过表达。基因突变分析使用全外显子测序和针对52个癌症相关基因的cfDNA测序 panel。

患者来源类器官描述

四个PDO模型均建立自CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的HR+乳腺癌患者，其中三个存在FGFR1扩增，一个为FGFR野生型对照。模型涵盖了不同的突变背景，为后续药物测试提供了理想平台。

类器官对单药、双药和三药联合治疗的应答

单药治疗无效，但三联方案在FGFR扩增且PIK3CA/ESR1双野生型PDO中显著有效。突变特异性药物替换实验表明，针对共存突变调整治疗方案可恢复敏感性。

临床试验和患者

筛查显示约44%的耐药患者存在FGFR改变，FISH和RNAScope检测具有互补性。九例患者接受治疗，毒性可控，推荐II期剂量为罗加拉替尼600mg每日两次联合标准剂量帕博西林和氟维司群。

疗效和突变谱

总体中位PFS为3.5个月，但PIK3CA/ESR1双野生型患者PFS显著延长至9.1个月，凸显生物标志物分层的重要性。

讨论与结论

本研究通过创新的共临床试验设计，明确了FGFR靶向治疗在HR+乳腺癌中的精准适用人群。研究发现，只有在PIK3CA和ESR1野生型背景下，FGFR抑制联合ER和CDK4/6阻断才能发挥显著疗效。这一发现解释了既往FGFR抑制剂临床试验失败的原因，并提供了明确的生物标志物指导策略。

研究还证实，FISH和RNAScope在识别FGFR驱动肿瘤方面具有互补价值，联合使用可最大化患者获益机会。三重靶向治疗方案毒性可控，未出现新的安全性信号，为后续研究奠定了基础。

该研究的创新点在于将共临床试验模式成功应用于乳腺癌精准医疗，通过PDO模型快速识别应答生物标志物，指导临床试验患者选择。虽然研究因罗加拉替尼研发终止而提前结束，但获得的生物学见解为FGFR靶向治疗在乳腺癌中的精准应用指明了方向。未来针对FGFR扩增/过表达、PIK3CA/ESR1野生型这一特定人群的临床试验，有望为这类难治性乳腺癌患者带来新的治疗希望。

研究发表于《npj Precision Oncology》，体现了精准肿瘤学领域从"一刀切"向生物标志物驱动治疗的范式转变，为克服靶向治疗耐药提供了成功范例。