血液与皮肤免疫基因的逆向调控揭示MPXV感染组织特异性动态

《Scientific Reports》：Opposite regulation of immune genes in blood and skin highlights tissue-specific dynamics of mpox virus

本研究针对2022年再度暴发且呈现非典型临床特征的猴痘病毒（MPXV）感染，通过整合非人灵长类动物全血和皮肤组织的转录组数据，采用GLMQL-MAS和Cross-MAS分析方法，系统解析了宿主免疫应答的时空动态。研究发现全血中干扰素刺激基因（如IFI27、ISG15）早期激活，随后转向增殖性造血程序，最终富集适应性免疫信号；而皮肤组织则呈现角质形成细胞相关基因（如KRT10、KRT1）上调与免疫介质（如IL1B、CXCL8）抑制的逆向调控模式。交叉组织比较进一步揭示，74.1%的共享免疫基因在血液与皮肤中呈现相反表达趋势，提示MPXV可能系统激活干扰素通路的同时局部抑制皮肤抗病毒应答。该研究为理解MPXV跨组织免疫调控提供了新视角，其筛选的六基因标志物 panel（IFI27、ISG15、MYO7B、HEY1、VASH1、CNTD2）在训练集与独立测试集中均实现100%感染判别准确率，具有重要诊断潜力。

　　

2022年，猴痘病毒（MPXV）在全球范围内再度暴发，短短一年内确诊病例超过8万例，波及110多个国家。与以往主要局限于中非和西非的地方性流行不同，此次疫情由Clade IIb分支病毒引发，呈现出非典型的临床症状和高效的人际传播能力，这为公共卫生防控带来了新的挑战。然而，宿主对MPXV的免疫应答机制，特别是在不同组织中的动态变化，尚缺乏系统性的解析。以往研究多聚焦于单一组织或时间点，未能全面揭示病毒在系统循环与局部病灶中引发的免疫调控差异。

为解决这一问题，Mostafa Rezapour等研究人员在《Scientific Reports》上发表了题为“Opposite regulation of immune genes in blood and skin highlights tissue-specific dynamics of mpox virus”的研究论文。该研究整合了非人灵长类动物全血（来源：GSE234118，18只恒河猴）和皮肤（来源：GSE281290，4只感染、3只对照食蟹猴）的RNA测序数据，采用广义线性模型拟然比检验-幅度高度评分（GLMQL-MAS）和交叉幅度高度评分（Cross-MAS）方法，识别差异表达基因（DEGs），并通过主成分分析（PCA）和逻辑回归模型验证基因标志物的判别效能。

全血转录组分析揭示阶段性免疫轨迹

通过对全血样本在感染后第1、3、7、10、14和21天（DPI）的纵向分析，研究发现差异表达基因数量在DPI 7达到峰值（944个），随后逐渐减少。早期（DPI 3）显著上调的基因主要富集于“病毒应答”和“干扰素α/β信号”通路（如IFI27、ISG15），中期（DPI 7-14）转向细胞周期和造血相关程序（如染色体分离），后期（DPI 21）则出现B细胞增殖和TNF信号等适应性免疫特征。通过Cross-MAS筛选出的六基因组合（IFI27、ISG15、MYO7B、HEY1、VASH1、CNTD2）在训练集和独立测试集中均能100%准确区分感染与对照组动物。

皮肤转录组呈现上皮重塑与免疫抑制

在感染第10天的皮肤组织中，共鉴定出152个差异表达基因（93个上调、59个下调）。上调基因主要涉及角质形成细胞分化和表皮发育（如KRT10、KRT1），而下调基因则富集于抗病毒反应和炎症调节通路（如IL1B、CXCL8、ISG15）。功能富集分析显示，皮肤组织在MPXV感染后表现出显著的上皮屏障重塑特征，同时局部免疫应答受到抑制。

交叉组织比较揭示免疫基因逆向调控

在DPI 10时间点，对比全血与皮肤转录组发现，仅有10个基因在两种组织中均显著差异表达，且全部呈现相反调控方向：ISG15、MX1、IFIT2、OAS2等干扰素刺激基因在全血中上调，而在皮肤中下调。即使放宽统计阈值，在58个共享免疫基因中，74.1%仍呈现逆向调控。Reactome富集分析表明，这些基因主要参与干扰素信号和细胞因子通路，提示MPXV可能系统激活干扰素应答的同时，在皮肤病灶中局部抑制抗病毒反应。

结论与意义

本研究首次通过整合多组织转录组数据，系统描绘了MPXV感染过程中宿主免疫应答的时空动态。全血中的阶段性免疫激活与皮肤中的上皮重塑-免疫抑制模式形成鲜明对比，其逆向调控的免疫基因为理解病毒跨组织免疫逃逸提供了新线索。尽管该研究基于非人灵长类模型且样本量有限，其提出的六基因标志物 panel 与组织特异性调控假说为后续临床诊断策略和靶向治疗开发提供了重要理论框架。未来需在匹配的人类样本或类器官模型中对这些发现进行实验验证，以进一步明确其转化价值。