每周阿奇霉素治疗48周对HIV相关慢性肺病儿童鼻咽微生物群及肺炎链球菌血清型的影响研究

《Scientific Reports》：Weekly azithromycin for 48 weeks impacts nasopharyngeal microbial prevalence and Streptococcus pneumoniae serotypes in children with HIV-associated chronic lung disease

本研究针对HIV相关慢性肺病(HCLD)患儿呼吸道感染高发问题，探讨了每周阿奇霉素(AZM)治疗48周对鼻咽部微生物组的影响。研究发现AZM可显著降低治疗期间肺炎链球菌(SP)和非分型流感嗜血杆菌(NTHi)定植率(aOR分别为0.37和0.29)，但停药24周后出现反弹。研究首次揭示了PCV13疫苗血清型(19F/23F)和非疫苗血清型(15A/F)的动态变化，为HCLD患儿长期抗菌治疗策略提供了微生物学依据。

　　

在抗逆转录病毒治疗(ART)普及的今天，HIV感染儿童的生存期显著延长，但一个隐蔽的健康威胁正悄然浮现——HIV相关慢性肺病(HCLD）。这种进行性肺部疾病已成为HIV感染儿童死亡的主要原因，占比超过50%。更令人担忧的是，尽管接受规范ART治疗，这些患儿仍面临反复呼吸道感染和肺功能恶化的风险，其生活质量受到严重影响。

医学界早已认识到大环内酯类药物的独特价值。以阿奇霉素(AZM)为代表的这类药物，不仅具有抗菌作用，还展现出抗炎和免疫调节的多重功效，因此在囊性纤维化、哮喘等慢性肺病(CLD)的治疗中占有重要地位。然而，在HIV感染儿童这一特殊群体中，AZM如何通过调节呼吸道微生物群来发挥治疗作用，特别是其对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)不同血清型的影响，仍是一个待解之谜。

肺炎链球菌作为呼吸道感染的主要病原体之一，其多样性令人咋舌——超过90种血清型在自然界中循环，而13价肺炎链球菌结合疫苗(PCV13)仅能覆盖其中13种导致侵袭性肺炎链球菌疾病(IPD)的主要血清型。随着PCV13在马拉维(2011年）和津巴布韦(2012年）的普及，疫苗血清型(VT)的传播受到抑制，但非疫苗血清型(NVT)的"替代现象"成为新的担忧。特别是在长期使用抗生素的HCLD患儿中，血清型分布和抗生素耐药性的演变规律更是扑朔迷离。

为了解开这些谜团，由Prince K. Mushunje和Felix S. Dube共同领导的研究团队开展了这项深入探索。作为BREATHE随机对照试验的子研究，团队分析了287名HCLD患儿的鼻咽拭子样本，采用创新的纳流式qPCR技术同时检测94种肺炎链球菌血清型、12种细菌物种和8种呼吸道病毒，绘制了AZM治疗期间微生物群的动态变化图谱。

研究的关键技术方法包括：从BREATHE试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02426112）的347名参与者中收集287份鼻咽样本；使用PrimeStore MTM保存样本并通过两步法（机械裂解+QIAsymphony SP/AS仪器）提取核酸；采用高通量纳流式实时定量PCR(nanofluidic qPCR)同步检测94种肺炎链球菌血清型、12种细菌物种和8种呼吸道病毒；通过混合效应模型分析微生物流行率和密度差异，并调整年龄、性别、研究地点、访视和病毒载量等混杂因素。

研究参与者特征

研究人群主要来自津巴布韦（72%），AZM组参与者较年轻（中位年龄14.8岁），且既往结核治疗比例更高（37% vs 24%）。两组在多数基线特征上相似，包括肺功能指标（FEV₁ z-score约-2.0）和免疫状态（CD4>500细胞/mm³者约占60%）。这些均衡性确保了组间比较的可靠性。

48周时阿奇霉素显著降低细菌定植

在最关键的48周时间点（治疗结束时），AZM组显示出显著的微生物学优势：任何细菌定植率显著低于安慰剂组（36% vs 53%，aOR=0.45），其中肺炎链球菌（19% vs 36%，aOR=0.37）和非分型流感嗜血杆菌（21% vs 40%，aOR=0.29）的降低尤为明显。尽管卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)的流行率无显著差异，但其微生物密度在AZM组显著降低（2.84×10⁰ vs 7.9×10⁰ GE/ml），提示AZM对不同病原体的作用机制可能存在差异。

微生物

基线

48周

72周

AZM (n=140)

安慰剂 (n=147)

P值

AZM (n=135)

安慰剂 (n=133)

aOR (95% CI)

P值

AZM (n=110)

安慰剂 (n=95)

aOR (95% CI)

P值

任何细菌定植

57%(80)

65%(95)

0.194

36%(48)

53%(70)

0.45(0.25-0.82)

0.008

54%(59)

62%(59)

0.47(0.11-1.97)

0.301

非分型流感嗜血杆菌

41%(58)

45%(66)

0.634

21%(28)

40%(53)

0.29(0.14-0.61)

0.001

35%(39)

42%(40)

0.87(0.18-4.08)

0.856

肺炎链球菌

36%(51)

44%(65)

0.188

19%(26)

36%(48)

0.37(0.24-0.71)

0.003

39%(43)

45%(43)

0.44(0.11-1.77)

0.254

治疗结束后出现微生物反弹现象

当停止AZM治疗24周后（72周时间点），之前被抑制的微生物开始"反弹"。AZM组的肺炎链球菌定植率从48周的19%显著上升至39%，非分型流感嗜血杆菌从21%上升至35%，几乎恢复到基线水平。这种反弹现象揭示了AZM作用的暂时性，也提示对于HCLD患儿，可能需要更长期的抗菌治疗策略。

肺炎链球菌血清型分布呈现复杂动态

在血清型层面，研究发现了更有趣的现象：非疫苗血清型(NVT)在所有时间点均占主导（73% vs 27%），反映了PCV13疫苗接种后的群体免疫效果。AZM组在基线时疫苗血清型(VT)携带率较低（9% vs 19%），但治疗期间两组的血清型分布无显著差异。

值得注意的是，安慰剂组的VT血清型自然下降（基线19%→48周11%→72周6%），反映了PCV13疫苗的持续保护效果。而AZM组的NVT血清型在治疗期间下降（35%→11%），停药后反弹（23%），表明AZM对NVT血清型也有暂时性抑制作用。

微生物密度变化提供额外洞察

在微生物密度方面，AZM组在48周时卡他莫拉菌密度显著降低，但肺炎链球菌和非分型流感嗜血杆菌的密度无组间差异。这可能由于既往抗生素使用（如复方新诺明预防）影响了基线微生物负荷，或耐药菌株的持续存在掩盖了变化。

微生物

基线(GE/ml)

48周(GE/ml)

72周(GE/ml)

AZM

安慰剂

P值

AZM

安慰剂

P值

AZM

安慰剂

P值

非分型流感嗜血杆菌

1.1x10⁴

1.8x10⁴

0.610

4.8x10³

1.4x10³

0.587

2.7x10³

1.1x10³

0.585

肺炎链球菌

8.3x10

1.2x10

0.638

1.1x10⁴

7.7x10³

0.799

1.1x10⁴

5.0x10

0.255

卡他莫拉菌

8.3x10³

1.2x10

0.370

2.8x10⁰

7.9x10

0.004

1.2x10

8.1x10²

0.919

特定血清型持续存在提示耐药性担忧

血清型分布分析揭示了关键信息：疫苗血清型19F和23F在两组所有时间点持续存在，非疫苗血清型15A/F同样频繁检出。特别是15A/F血清型已知与多重耐药相关，其持续性提示了抗生素选择压力下的适应性进化。

病毒检测无明显组间差异

在病毒方面，人类鼻病毒(HRV)是最常检出的病毒，但AZM治疗未显著影响病毒携带率，这与AZM有限的抗病毒活性一致。其他呼吸道病毒如流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)等检出率较低。

这项研究的重要结论在于，48周AZM治疗能有效减少HCLD患儿鼻咽部致病菌定植，这可能是其降低呼吸道急性加重风险的机制之一。然而，治疗结束后细菌的反弹表明，AZM的效果是暂时的，长期管理策略需权衡利弊。血清型分布数据为疫苗策略和抗生素耐药性监测提供了宝贵信息，特别是NVT血清型的优势地位和特定血清型的持续性，提示需要持续监测血清型替换和耐药性进化。

该研究发表于《Scientific Reports》杂志，为HIV相关慢性肺病的精准治疗提供了微生物学证据，也为未来研究指明了方向——需要探索AZM相关的菌群失调和耐药基因动态，以指导更安全有效的长期治疗策略。在资源有限的撒哈拉以南非洲地区，这些发现对改善HIV感染儿童的长期预后具有重要临床意义。