硒-汞失衡与乳腺密度及乳腺癌进展的关联：一项基于巴基斯坦人群的病例对照研究

《Scientific Reports》：Trace element imbalances in selenium and mercury in relation to mammographic density and breast cancer progression: a case?control study

本研究针对乳腺癌进展中痕量元素失衡的机制，通过分析285例乳腺癌患者和215例对照者的血液与头发样本，发现随着癌症分期进展，硒(Se)水平显著降低而汞(Hg)水平持续升高，同时伴随血红蛋白下降和铁代谢异常。结果提示Se-Hg失衡可能通过氧化应激途径促进乳腺癌恶化，为乳腺癌的辅助诊断和风险监测提供了新的生物标志物思路。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，尤其在巴基斯坦等中低收入国家，其发病率和死亡率呈持续上升趋势。统计显示，2020年全球新增乳腺癌病例约230万，死亡68.5万，且预计到204年发病率将进一步攀升。在巴基斯坦，乳腺癌占女性所有恶性肿瘤的34.6%，是亚洲发病率最高的国家之一。值得注意的是，当地女性乳腺癌患者多伴有高乳腺密度(Mammographic Density, MD)，其中56.9%至76.7%的患者属于BI-RADS分类中的致密乳腺类别（3或4级）。高乳腺密度不仅使乳腺癌风险增加4至6倍，还会降低乳腺X线摄影的敏感性，从脂肪型乳腺的85%降至致密乳腺的不足60%，这种“遮蔽效应”常常导致诊断延迟。

除了乳腺密度，环境因素和营养状态也被认为在乳腺癌发生发展中扮演重要角色。硒(Se)作为人体必需的微量元素，通过硒蛋白（如谷胱甘肽过氧化物酶GPx和硫氧还蛋白还原酶TrxR）发挥抗氧化、抗炎和抗增殖作用。相反，汞(Hg)是一种有毒重金属，可抑制硒蛋白活性，诱发活性氧(ROS)积累和DNA损伤。二者之间存在拮抗作用：硒能够与汞形成惰性Hg-Se复合物，促进汞的排泄；但当硒缺乏时，汞的毒性作用会显著增强。然而，目前关于硒和汞在乳腺癌不同分期中的变化规律，及其与乳腺密度和血液学指标关联的研究仍较为有限，尤其在巴基斯坦等高风险地区。

为此，Ahsanullah Unar等人于2025年在《Scientific Reports》上发表了一项病例对照研究，旨在探讨硒和汞在乳腺癌患者生物样本中的水平与癌症分期、乳腺密度及血液学参数之间的关联。

研究采用的关键技术方法包括：

1. 1.1.
   病例对照设计：纳入285例经组织学确诊的乳腺癌患者和215例年龄匹配的健康对照，所有参与者来自巴基斯坦信德省的医院和筛查中心；
2. 2.2.
   样本采集与处理：采集头皮头发和静脉血样本，使用微波消解系统（Milestone Rotar MPR-300/12S）预处理，并存于-20°C避免污染；
3. 3.3.
   元素定量分析：通过石墨炉原子吸收光谱法（PerkinElmer AAnalyst 700）测定硒，冷蒸气原子吸收光谱法（Hydride Generation System HGA-900）测定汞；
4. 4.4.
   临床与影像评估：根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM系统进行癌症分期，乳腺密度按BI-RADS分类；
5. 5.5.
   血液学分析：采用全自动血液分析仪检测血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)等指标，免疫比浊法测定铁蛋白和总铁结合力(TIBC)；
6. 6.6.
   统计分析：使用SPSS v25和Python进行组间比较（t检验、ANOVA）、效应量（Hedges g）计算和错误发现率（FDR）校正。

研究结果

患者人口学与临床特征

研究共纳入500名女性，其中乳腺癌患者285例，健康对照215例。两组年龄无显著差异（患者51.7±9.4岁 vs. 对照50.8±8.9岁，p=0.42）。乳腺癌患者中，T-I期占8.8%（25例），T-II期13.3%（38例），T-III期36.8%（105例），T-IV期41.1%（117例）。超过60%的早期患者（T-I/T-II）乳腺密度较高（BI-RADS c/d），这与诊断延迟风险一致。

硒与汞的元素分析

研究发现，随着乳腺癌分期进展，硒水平逐步下降，汞水平持续上升。在健康对照中，头发硒浓度为1.59±0.29 μg/g，血液硒为220.0±8.19 μg/L；而T-IV期患者头发硒降至0.25±0.01 μg/g，血液硒降至51.3±5.75 μg/L。相反，头发汞从对照组的1.19±0.09 μg/g升至T-IV期的4.31±0.15 μg/g，血液汞从0.97±0.05 μg/L升至2.94±0.11 μg/L。所有阶段与对照的差异均具统计学意义（p<0.001），效应量极大（Hedges g>5）。

值得注意的是，晚期患者（T-III/T-IV）血液硒水平低于70 μg/L（GPx3功能充足阈值），而头发汞在所有癌症阶段均超过2 μg/g（毒理学指导限值）。散点图显示硒与汞呈强负相关，支持二者在生物学上的拮抗作用。

血液学与铁代谢参数

乳腺癌患者呈现进行性贫血和铁代谢紊乱。血红蛋白从对照组的12.7±1.21 g/dL降至T-IV期的5.62±0.38 g/dL（△=-7.08 g/dL, p<0.001），红细胞计数从4.02±0.30×10¹²/L降至1.35±0.17×10¹²/L。与此同时，血清铁蛋白从53.9±5.15 ng/mL升至165.0±7.41 ng/mL，总铁结合力从293.0±9.52 μg/100 mL升至685.0±26.9 μg/100 mL，提示炎症相关的铁限制性造血。

讨论与结论

本研究首次在巴基斯坦人群中系统揭示了乳腺癌进展与硒-汞失衡的显著关联。随着疾病分期恶化，患者体内硒储备耗竭，汞负荷增加，同时伴有进行性贫血和炎症指标升高。机制上，硒缺乏可能削弱GPx、TrxR等抗氧化酶的活性，而汞的积累进一步加剧氧化应激，形成恶性循环。

从临床角度看，血液硒低于70 μg/L和头发汞高于2 μg/g可能作为乳腺癌进展的辅助生物标志物，尤其在乳腺密度高、筛查敏感性低的群体中具有预警价值。然而，本研究为病例对照设计，无法推断因果关系，且未评估膳食摄入、汞形态或硒蛋白功能活性，未来需通过前瞻性队列和机制实验（如测定GPx4、TrxR活性及铁死亡标记物）进一步验证。

综上所述，该研究强调了痕量元素监测在乳腺癌管理中的潜在意义，为营养干预和环境暴露控制提供了科学依据，尤其适用于硒缺乏或汞污染高风险地区。