不同类型青光眼角膜厚度分布特征及其与疾病进展的关联研究

《Scientific Reports》：The corneal thickness profile in different forms of glaucoma

本研究针对青光眼患者角膜厚度分布特征不明确的问题，通过Pentacam HR和Corvis ST技术系统分析了高眼压性青光眼（HPG）、正常眼压性青光眼（NPG）和假性剥脱性青光眼（PEXG）患者的全角膜厚度变化。结果显示青光眼患者不仅中央角膜厚度（CCT）变薄，周边角膜厚度（PAC）及厚度梯度（pachy slope）也显著降低，且这种改变与视神经损伤程度、病程及前列腺素类似物（PGA）使用相关。该研究为青光眼病理机制提供了新的角膜生物力学视角，对临床眼压测量校正具有重要指导意义。

　　

青光眼作为全球致盲的主要原因之一，其病理机制至今尚未完全阐明。尽管降低眼压是目前唯一被证实有效的治疗手段，但临床观察发现，不同亚型青光眼患者对治疗的反应存在显著差异，这提示其背后可能存在不同的病理生理过程。近年来，除了视神经的损伤，研究者开始关注眼部其他组织在青光眼中的作用，特别是角膜的生物力学特性变化。传统上，中央角膜厚度（CCT）被认为是眼压测量准确性的重要影响因素，并被证实是青光眼发生和发展的风险因素。然而，角膜并非均匀的组织，其厚度从中心到周边存在生理性的梯度变化（即周边比中心厚）。这种整体的、空间分布的角膜厚度特征在青光眼中的改变，以及其与疾病不同亚型和进展的关系，却少有研究涉及。这留下了一个关键的科学问题：青光眼相关的角膜改变是仅限于中心，还是涉及整个角膜的结构重塑？回答这个问题，不仅有助于更准确地评估真实眼压，还可能为理解青光眼全身性的结缔组织重塑提供新的窗口。

为了深入探究这一问题，来自德国德累斯顿大学医院的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究。他们利用先进的旋转Scheimpflug成像技术（Pentacam HR）和动态角膜响应分析技术（Corvis ST），首次系统性地比较了健康老年人与三种主要类型开角型青光眼（高眼压性青光眼HPG、正常眼压性青光眼NPG和假性剥脱性青光眼PEXG）患者的角膜厚度剖面图。研究纳入了经过年龄匹配的112名健康受试者和286名青光眼患者，通过高分辨率的角膜地形图测量，分析了最薄角膜厚度（TCT）、不同直径同心圆上的平均周边角膜厚度（PAC 2.5 mm, 5 mm, 7.5 mm）以及从中心到周边的厚度变化差值（PAC_Diff）和斜率（pachy slope）。

关键技术方法

本研究为横断面观察性研究，主要技术包括：1）使用Pentacam HR获取全角膜空间分辨厚度图，计算TCT及不同直径同心圆（2.5 mm, 5 mm, 7.5 mm）的平均周边角膜厚度（PAC）和厚度差（PAC_Diff）；2）使用Corvis ST测量中央角膜厚度（CCT）和反映角膜厚度空间梯度的pachy slope参数；3）使用海德堡视网膜断层扫描（HRT II）和光学相干断层扫描（Spectralis）评估视盘结构参数（如视盘沿面积rim area）；4）使用Humphrey视野分析仪进行标准自动视野检查（SITA标准30-2程序）评估功能损伤（MD, PSD）；5）使用角膜内皮显微镜测量内皮细胞密度（ECD）。研究对象为德累斯顿大学医院收治的青光眼患者和年龄匹配的健康志愿者。

研究结果

青光眼患者存在广泛的角膜变薄

研究结果显示，与健康对照组相比，青光眼患者的CCT、TCT以及pachy slope均显著降低（P_FDR < 0.001）。更重要的是，这种变薄并不仅限于角膜中央，而是扩展到周边区域。在2.5 mm、5 mm和7.5 mm直径的同心圆上测得的周边角膜厚度（PAC）值在青光眼组中也显著更低（所有P_FDR < 0.001）。此外，代表从角膜中心到周边厚度增加程度的参数PAC_Diff和pachy slope在青光眼患者中也显著减小（例如PAC_Diff 5 mm, P_FDR = 0.008）。这表明，青光眼患者角膜的生理性周边增厚现象被削弱了，即角膜的整体厚度分布变得更为“平坦”。

不同青光眼亚型间的差异

当将青光眼患者细分为HPG、NPG和PEXG三个亚组后，与健康对照组的比较发现，所有亚组的角膜厚度参数（CCT, pachy slope, PAC）均显示出显著差异（所有组间比较P < 0.001）。然而，亚组间的模式略有不同。例如，在PAC 5 mm和PAC_Diff 5 mm参数上，PEXG组与健康对照组的部分比较未达到统计学显著性（P = 1.0），而HPG和NPG组则显示出明确的差异。这提示不同病因的青光眼可能对角膜结构的影响存在细微差别，但本研究样本量，特别是PEXG组相对较小，此结果需谨慎解读。

角膜厚度参数与疾病严重程度和病程相关

相关性分析和多变量线性回归模型显示，角膜厚度剖面的改变与青光眼的结构性损伤指标相关。例如，pachy slope和PAC 5 mm与HRT测得的视盘沿面积（rim area）呈显著正相关（r = 0.197, P < 0.001; r = 0.151, P = 0.011）。此外，疾病持续时间与PAC 5 mm呈负相关（在多元回归模型中P = 0.016），表明随着病程延长，周边角膜可能进一步变薄。这些关联性提示，角膜变薄可能与青光眼神经损伤的进展平行发生。

局部抗青光眼治疗的影响

一个有趣的发现是，使用前列腺素类似物（PGA）的青光眼患者，其CCT、pachy slope和PAC 5 mm值均显著低于未使用PGA的患者（所有P ≤ 0.05）。即使在控制了疾病严重程度等混杂因素后，多变量模型仍提示PGA的使用与较薄的CCT独立相关（Beta = -0.151, P = 0.04）。值得注意的是，为了排除PGA的影响是导致角膜变薄的唯一原因，研究者比较了健康对照组与未使用PGA的青光眼患者，发现pachy slope的差异依然显著（P_FDR = 0.049），表明青光眼本身是导致角膜变薄的主要因素，而PGA可能起到加剧或修饰作用。相比之下，碳酸酐酶抑制剂（CAI）的使用未发现与角膜厚度参数有显著关联。

讨论与结论

本研究首次综合运用Pentacam HR和Corvis ST两种先进的成像技术，详细描绘了不同类型青光眼患者全角膜的厚度分布特征。其核心结论是：青光眼伴随着广泛的角膜变薄，这种变薄不仅影响角膜中心，也影响其周边区域，导致角膜厚度从中心到周边的生理性梯度变得平缓。这一发现具有重要的临床意义。Goldmann压平式眼压计（GAT）的测压头（直径3.06 mm）不仅压平角膜中央，也涉及中周边区域。因此，周边角膜的变薄会进一步导致GAT测量值低于真实眼压，造成系统性低估。根据既往研究推导的校正因子，本研究观察到的平均CCT差异（约30 μm）可能导致GAT眼压被低估约1-2 mmHg，而周边变薄可能使这种低估更为明显。这强调了在青光眼临床管理中，考虑全角膜厚度而不仅仅是CCT来进行眼压校正的必要性。

角膜厚度变化的潜在机制可能与青光眼病理过程中结缔组织重塑有关。研究观察到角膜变薄与视神经结构损伤和疾病病程的关联，支持了角膜改变可能是青光眼全身性组织重构一部分的假说。前列腺素类似物（PGA）的使用与更薄的角膜相关，其机制可能与其通过增加基质金属蛋白酶（MMP）活性、调节细胞外基质代谢有关。这为理解药物对角膜生物特性的影响提供了新视角。

总之，该研究证实了角膜厚度剖面改变是青光眼的一个特征，并将其与疾病亚型、严重程度和治疗因素联系起来。这些发现不仅对临床眼压测量的精确性提出了重要修正，也为探索青光眼作为一种涉及眼前节和后节的组织重塑性疾病提供了新的证据。未来的研究需要纵向数据来确认角膜厚度变化与青光眼进展之间的因果关系，并深入探索其背后的分子机制。