青年发病糖尿病与终末期肾病风险：英国生物样本库的大型队列研究揭示年龄与病程的关键作用

《Scientific Reports》：Comparative risk of end-stage renal disease, myocardial infarction and stroke in young and older onset diabetes in UK Biobank

本研究针对全球终末期肾病（ESRD）负担逐年上升而心血管疾病死亡率下降的临床悖论，基于英国生物样本库（UK Biobank）开展回顾性队列研究，首次系统比较了不同发病年龄的糖尿病患者ESRD、心肌梗死和卒中风险差异。结果显示青年发病糖尿病（<40岁）患者ESRD风险显著增高（OR=7.78），且糖尿病病程每增加1年ESRD风险增加2%，而心肌梗死和卒中与发病年龄无显著相关性。该研究为青年发病糖尿病患者的肾脏并发症精准防控提供了重要循证依据。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，一个引人深思的流行病学悖论逐渐浮现：尽管糖尿病相关心血管疾病（CVD）死亡率和发病率呈现下降趋势，但糖尿病肾病（DKD）和终末期肾病（ESRD）的全球负担却逐年加重。尤其值得关注的是，随着儿童和青少年2型糖尿病（T2DM）发病率的快速增长，越来越多的年轻患者正面临肾功能进行性恶化的威胁。这种血管结局的差异性变化背后究竟存在怎样的机制？青年发病糖尿病是否比老年发病糖尿病具有更特殊的临床轨迹？这些问题亟待通过大规模人群研究予以解答。

为阐明糖尿病发病年龄与血管并发症之间的复杂关系，由Debasish Kar领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了基于英国生物生物样本库（UK Biobank）的大型回顾性队列研究。该研究创新性地将糖尿病和高血压的诊断年龄作为关键暴露变量，系统评估了它们对ESRD、心肌梗死（MI）、心绞痛和卒中风险的影响程度。

研究人员利用UK Biobank中超过50万名40-69岁参与者的详细临床数据，采用多变量逻辑回归模型和局部加权散点平滑（LOESS）等先进统计方法，对26,206名糖尿病患者进行了中位9-12年的随访。研究特别设计了双重分析策略：模型1聚焦糖尿病诊断年龄的影响，模型2则考察糖尿病病程的作用，以避免多重共线性问题。

关键发现显示，青年发病糖尿病与ESRD风险之间存在显著关联。与60岁后发病的患者相比，20岁前、20-40岁和41-60岁发病的糖尿病患者发生ESRD的风险分别增加5.26倍、7.78倍和2.33倍。多变量调整后，20岁前和20-40岁发病的ESRD风险仍保持4.71和4.67倍的高位。更值得注意的是，糖尿病病程每增加一年，ESRD风险相应增加2%（OR=1.02）。尿白蛋白浓度（UAC）作为肾脏损伤的早期生物标志物，在青年发病糖尿病患者中也呈现特征性变化——糖尿病诊断年龄在15-30岁之间的ESRD患者UAC值达到峰值。

ESRD诊断年龄与糖尿病和高血压诊断年龄的关系

数据分析揭示，糖尿病患者发生ESRD的平均年龄为57.1±6.6岁。糖尿病诊断年龄与ESRD发病年龄存在线性关系，即糖尿病发病越早，ESRD发生也越早。这一发现通过散点图直观呈现，显示早发糖尿病与早发ESRD之间的明确关联。

性别分层分析发现有趣差异：20岁前发病糖尿病的女性比男性更早发生ESRD，而20岁前发病高血压的男性则比女性更早进展至ESRD。这种性别特异性模式提示糖尿病和高血压对肾脏的影响可能存在性别差异的生物学机制。

单变量逻辑回归结果

单变量逻辑回归模型显示，与60岁后发病相比，20岁前、20-40岁和41-60岁发病的糖尿病患者ESRD风险显著升高。同时患有糖尿病和高血压的患者中，青年发病高血压同样是ESRD的独立危险因素。然而，青年发病糖尿病与心肌梗死和卒中之间未发现统计学显著关联。

调整多变量回归模型

多变量调整模型1（调整诊断年龄、性别和蛋白尿）确认了青年发病糖尿病的ESRD高风险状态。模型2（调整糖尿病病程、性别和蛋白尿）进一步验证糖尿病病程与ESRD风险的正相关关系。蛋白尿程度与ESRD风险密切关联，微量蛋白尿和大量蛋白尿患者ESRD风险分别为正常蛋白尿者的3.15倍和25.03倍。

模型性能验证

模型判别性能优异，糖尿病诊断年龄模型和糖尿病病程模型的曲线下面积（AUC）分别达到81%和82%，表明模型具有出色的预测准确性。校准曲线显示预测概率与观察比例高度一致，进一步验证模型的临床适用性。

敏感性分析

排除20岁前发病患者（可能包含1型糖尿病）和排除女性的敏感性分析均证实结果的稳健性，青年发病糖尿病与ESRD的强关联在不同模型中保持一致。

研究结论强调，青年发病糖尿病是一种具有独特遗传和表型特征的疾病实体，与老年发病糖尿病相比，其病理生理机制更为复杂，包括更高的肥胖患病率（95% vs 50%）、更明显的内脏肥胖和肝脏异位脂肪沉积、胰岛素信号通路失调加剧、系统性炎症水平升高以及β细胞功能衰退更快（年下降率20-35% vs 7%）。这些差异导致青年发病糖尿病患者更易早期发生ESRD，而非传统认为的心血管事件。

这一发现对临床实践和公共卫生政策具有深远意义。随着青年发病T2DM的流行，ESRD的疾病负担可能进一步加重，这对医疗资源分配和慢性病管理策略提出新挑战。研究建议对青年发病糖尿病患者应加强肾脏并发症的早期筛查，并考虑采用精准医学策略进行个体化干预。尽管研究存在回顾性设计的局限性，且UK Biobank队列以白人为主可能影响结果外推性，但其为理解糖尿病发病年龄与血管并发症风险的关系提供了重要证据，为未来制定针对青年发病糖尿病患者的特异性管理指南奠定了坚实基础。