基于剂量限制毒性和耐受性的双准则剂量确定设计

《Statistics in Biopharmaceutical Research》：Dual-criterion Dose Finding Designs Based on Dose-Limiting Toxicity and Tolerability

针对靶向疗法中传统剂量递增方法难以捕捉低级别毒性累积的问题，提出基于DLT和非DLT耐受性双标准的MTD评估模型，结合实时决策的模型辅助设计方法，在主要毒性驱动因素不同时均表现出更优的统计特性。

　　

摘要

一期肿瘤试验的主要目标是评估新型治疗药物的安全性和耐受性。传统的剂量递增方法基于剂量限制毒性（DLT）来确定最大耐受剂量（MTD）。然而，随着癌症治疗从化疗转向靶向治疗，这些传统方法已变得不再适用。许多靶向治疗很少产生DLT，且需要在多个治疗周期内给药，这可能导致低级别毒性的累积，进而引发患者的不耐受反应，如需要减少剂量或中断治疗。为了解决这一问题，我们提出了基于双重标准的设计方法，该方法同时考虑DLT和非DLT引起的不良反应来确定MTD。我们研究了基于模型的设计和模型辅助设计，在事件评估窗口较长导致数据尚未完全收集的情况下仍可实现实时决策。与基于DLT的方法相比，当不良反应是决定MTD的主要因素时，我们的方法具有更优的性能；而在DLT是主要因素的情况下，两种方法的性能相当。