一种罕见且进展迅速的新月体增生性肾小球肾炎，伴有单克隆免疫球蛋白沉积：病例系列研究

《Renal Failure》：Rare and rapidly progressive crescentic proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a case series study

单中心回顾性研究揭示四例c-PGNMID患者临床特征及预后，所有病例均表现为快速进展性肾小球肾炎，肾活检显示>50%肾小球 crescents伴IgG3κ单克隆沉积及补体消耗，经强化免疫抑制治疗（甲泼尼龙联合环磷酰胺/利妥昔单抗）后均进展至终末期肾病，提示该病对常规治疗反应极差，需新型抗补体或抗克隆治疗策略。

　　本文探讨了一种罕见且具有高度侵袭性的肾病类型——“月牙状增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积”（c-PGNMID）。该疾病以超过50%的肾小球形成月牙状结构为特征，是单克隆免疫球蛋白沉积肾病（PGNMID）的一个亚型，其临床和病理特征尚未被系统研究。PGNMID自2004年首次被描述以来，已成为一种与单克隆丙种球蛋白病相关的肾脏病变，其特点是肾小球内单克隆免疫球蛋白的沉积，通常表现为单一轻链（κ或λ）的沉积，可能伴随单一重链的沉积，其中以IgG3最为常见。在病理学上，PGNMID表现为肾小球的增生性模式，常与免疫复合物介导的肾小球肾炎相似，且在电子显微镜下可见颗粒状的电子致密沉积物，主要位于系膜和内皮下区域，偶尔也出现在上皮下区域。免疫荧光检查则显示单克隆免疫球蛋白的特异性染色，尤其是IgG3κ的主导性沉积。

尽管PGNMID在部分病例中会出现月牙状结构，但这些结构通常仅占肾小球的30-40%。然而，c-PGNMID由于其月牙状结构超过50%，表现出更为严重的肾损伤，且其临床表现和预后特征尚未明确。在现有的研究中，PGNMID患者的肾功能预后较差，约有20-40%的患者在3年内进展至终末期肾病（ESKD），而月牙状结构的存在进一步增加了这种风险。因此，针对c-PGNMID的治疗策略亟需进一步探索，以应对其快速进展和对现有免疫抑制治疗的抵抗。

本研究回顾性分析了南京大学医学院附属金陵医院国家临床研究肾脏病中心确诊的四例c-PGNMID患者。这些患者均表现出快速进展性肾小球肾炎（RPGN）的临床特征，包括高血肌酐水平和大量蛋白尿。其中，三例患者出现低补体血症，提示补体系统可能在疾病进展中发挥了重要作用。肾活检结果显示，所有病例均呈现广泛的月牙状结构，占肾小球的53.8-79.5%，并伴有不同程度的全球性肾小球硬化。免疫荧光检查显示，所有患者均存在IgG3单克隆沉积，其中三例为IgG3κ型，一例为IgG3λ型，且伴随C3和C1q的沉积。电子显微镜检查则未发现组织结构的有序沉积，这表明c-PGNMID的免疫沉积可能具有非典型性。

在治疗方面，所有患者均接受了高强度的免疫抑制治疗，包括皮质类固醇、环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松、利妥昔单抗和血浆置换等方法。尽管治疗方案多样，但所有患者均在6至34个月内进展至透析依赖。其中，病例2在接受四次血浆置换和环磷酰胺治疗后，能够维持24个月的透析自由期，显示出短期治疗可能对某些患者有效，但长期预后仍不乐观。此外，三例患者在接受环磷酰胺治疗期间出现严重感染，进一步表明此类治疗可能伴随较高的并发症风险。

研究还指出，c-PGNMID的治疗效果不佳，可能与多种因素有关。首先，单克隆浆细胞的持续存在可能导致对传统免疫抑制治疗的抵抗。环磷酰胺和皮质类固醇虽然在其他类型的肾小球肾炎中被广泛使用，但在c-PGNMID中效果有限。其次，补体系统的过度激活可能在疾病进展中起到了关键作用。IgG3具有独特的结构特征，能够在细胞表面形成六聚体，从而激活补体的经典途径或替代途径，进而引发补体级联反应，导致肾小球毛细血管坏死和基底膜破坏。这种结构破坏可能促进血细胞和血浆成分渗入鲍曼氏囊，从而激活壁层上皮细胞（PECs），引发细胞增殖，最终形成月牙状结构。最后，疾病的快速进展可能与多种因素的共同作用有关，包括单克隆免疫球蛋白的沉积、补体系统的激活以及免疫细胞的持续存在。

值得注意的是，c-PGNMID的诊断往往具有挑战性，尤其是在临床表现不典型的情况下。本研究强调了重复肾活检和免疫球蛋白亚类分析的重要性，特别是在治疗失败或临床表现模糊的情况下。例如，病例3在初次诊断时被误诊为“增生性硬化性肾小球肾炎”，但在重复肾活检后，通过IgG亚类染色确认了IgG3κ的主导性沉积，最终被重新诊断为c-PGNMID。类似地，病例4在治疗无效的情况下进行了重复活检，确认了其为c-PGNMID。因此，肾活检不仅是诊断的关键手段，也是评估治疗效果和疾病进展的重要工具。

此外，研究还指出，c-PGNMID的临床表现和预后特征具有高度异质性，可能与患者的个体差异、免疫球蛋白亚类的分布以及补体系统的激活程度密切相关。例如，IgG3κ型患者的预后明显较差，而IgG1κ型患者则可能表现出不同的临床特征，如外肾表现（如上呼吸道感染、淋巴瘤、乙型肝炎病毒感染和妊娠）。这表明，IgG亚类可能在疾病的病理生理机制中扮演重要角色，影响疾病的进展和治疗反应。

在治疗策略方面，当前的指南主要基于对II型月牙状肾小球肾炎的管理经验，但这些经验在c-PGNMID中的适用性存在局限。研究中提到的多种治疗方案，包括皮质类固醇、环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松、利妥昔单抗和血浆置换，均未能有效阻止疾病的进展。这可能与疾病本身的复杂性和对现有治疗的抵抗有关。因此，未来的研究需要探索更具针对性的治疗策略，例如针对单克隆浆细胞的靶向治疗或针对补体系统的干预措施。这些新方法可能能够更有效地控制疾病进展，改善患者的预后。

本研究的局限性在于样本量较小，仅包括四例患者，这可能影响结论的普遍适用性。此外，疾病的具体分子机制尚未完全阐明，包括单克隆免疫球蛋白沉积如何触发补体激活、月牙状结构的形成机制以及治疗抵抗的原因等。因此，未来的研究需要通过多中心合作和动物模型来扩大样本量，进一步验证这些发现，并探索更有效的治疗方案。同时，还需要开发非侵入性的生物标志物，以便更早地识别高风险患者，及时采取干预措施。

总的来说，c-PGNMID是一种罕见但高度侵袭性的肾病，其临床和病理特征具有显著的异质性。当前的治疗方案对这类患者效果有限，提示需要更深入的研究来理解其发病机制，并开发更具针对性的治疗策略。重复肾活检和免疫球蛋白亚类分析在诊断和治疗评估中发挥着重要作用，而未来的研究应致力于揭示疾病的分子机制，探索新的治疗靶点，并建立标准化的诊断和治疗流程。这些努力将有助于提高c-PGNMID的诊断率，改善患者的预后，并为临床实践提供更有力的支持。