Nudix水解酶5在抑制嘌呤从头合成中的非酶促作用

《SCIENCE》：A non-enzymatic role of Nudix hydrolase 5 in repressing purine de novo synthesis

MTHFD1突变通过NUDT5与PPAT的相互作用调控嘌呤从头合成，抑制高嘌呤环境下的PPAT活性，从而介导嘌呤类似物耐药和预防MTHFD1缺陷导致的腺苷毒性。

　　

摘要

叶酸代谢与嘌呤的从头合成密切相关，这一过程涉及将叶酸衍生的单碳单元整合到嘌呤骨架中。通过研究甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD1）、环水解酶和甲酰四氢叶酸合成酶1（MTHFD1）突变所引起的化学和遗传依赖性，我们发现Nudix水解酶5（NUDT5）在调节嘌呤从头合成中起着关键作用。遗传缺失和选择性化学降解实验表明，这种表型的产生主要是由于NUDT5的骨架构建功能，而非其酶活性。NUDT5与磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）相互作用——后者是嘌呤从头合成的限速酶——从而在嘌呤浓度升高时抑制该代谢途径。这种机制使得NUDT5的缺失能够增强癌细胞对嘌呤类似物的抗性，并在MTHFD1缺乏的情况下防止腺苷的毒性作用。