NUDT5通过与PPAT相互作用来调节嘌呤代谢和硫嘌呤的敏感性

《SCIENCE》：NUDT5 regulates purine metabolism and thiopurine sensitivity by interacting with PPAT

嘌呤补救途径通过NUDT5与PPAT相互作用抑制嘌呤从头合成，破坏此相互作用可导致嘌呤核苷酸过量合成及硫嘌呤耐药性，揭示NUDT5调控代谢平衡的分子机制。

　　

摘要

细胞通过从头合成嘌呤（DNPB）和嘌呤回收途径生成嘌呤核苷酸。嘌呤回收机制通过某些尚未完全阐明的机制抑制从头合成过程，以防止嘌呤核苷酸的过度生成。我们发现Nudix水解酶5（NUDT5）是调控DNPB的关键因子。在嘌呤回收过程中，NUDT5独立于其催化功能，通过与磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）的相互作用来抑制DNPB的活性。PPAT是DNPB途径中的限速酶。NUDT5与PPAT的相互作用促进了PPAT的寡聚化，降低了PPAT的酶活性，并促进了参与DNPB代谢过程的嘌呤体的解体。破坏NUDT5与PPAT之间的相互作用可以解除嘌呤回收过程中的抑制作用，从而导致DNPB的过度生成并引发硫嘌呤类药物的耐药性。因此，NUDT5通过调节DNPB与嘌呤回收途径之间的平衡，维持细胞内适宜的嘌呤核苷酸浓度。