SNX1-SNX5在货物运输和膜识别中的分工：来自多尺度建模的见解

《Biophysical Journal》：Division of labor in cargo and membrane recognition by SNX1-SNX5: Insights from multiscale modelling

SNX1-SNX5异源二聚体通过PXD域介导视网膜-independent的膜重塑和 cargo分选机制，分子动力学模拟揭示其PXD基序对膜结合具有突变抗性，蛋白质-蛋白模拟显示SNX5-PXD与CI-MPR尾区存在π-π堆积相互作用，并建立增强型Helfrich连续介质力学模型研究管状膜形成动态过程。

　　

摘要

SNX（Sorting Nexins）是一类多样化的细胞运输蛋白，它们在膜重塑和细胞器间的物质转运中发挥着关键作用。SNX蛋白包含一个香蕉形状的BAR结构域，该结构域作为诱导膜曲率的支架；同时还含有一个对磷脂敏感的Phox-Homology结构域（PXD），该结构域能与膜相互作用，从而确保蛋白质与特定细胞器的特异性和高效结合。SNX蛋白与更大的retromer机制协同工作，负责在内体膜、跨高尔基网络和质膜之间运输和回收物质。有趣的是，SNX1-SNX5异二聚体构成了一个新发现的途径，在该途径中，物质转运和膜重塑可以独立于retromer机制进行。在这项研究中，我们利用分子动力学和连续介质力学模拟来探讨SNX1-SNX5异二聚体的特性，尤其是PXD结构域中的分子决定因素，这些因素赋予了蛋白质对细胞器膜的特异性以及独立于retromer的货物识别能力。我们对分离的PXD结构域以及完整的SNX1-SNX5异二聚体在双层膜上的全原子分子动力学模拟表明，SNX1-PXD具有强大的膜结合能力，且这种能力基本不受其表面碱性残基单突变或双突变的影响。将基于模拟的结合构象与最近解析的SNX1同二聚体和SNX1-SNX5异二聚体与管状膜结合的冷冻电镜结构进行比较，也为理解分离PXD在自由探索不同膜结合构象时的结合特性提供了有趣见解。我们还利用元动力学模拟，研究了SNX5-PXD与CI-MPR跨膜货物蛋白尾部区域的相互作用，发现这两种蛋白质之间存在丰富的芳香族残基介导的π-π相互作用，并且SNX5的结合自由能具有优势且易于发生动力学过程。为了模拟SNX1-SNX5异二聚体在货物隔离和内体管形成过程中的行为，我们开发了一种改进的Helfrich类连续介质力学哈密顿量，将其应用于基于动态三角剖分（DTS）的介观模型中，以包含跨膜蛋白。