一种无溶剂的罗哌卡因负载复合水凝胶，由pH敏感胶束和热敏型可注射水凝胶组装而成，用于实现长时间局部麻醉

《Acta Biomaterialia》：A solvent-free ropivacaine-loaded composite hydrogel assembled from pH-sensitive micelles and a thermosensitive injectable hydrogel for prolonged local anesthesia

术后疼痛管理新型药物递送系统基于pH敏感微囊与壳聚糖水凝胶复合，通过无溶剂合成实现利多卡因长效缓释，动物实验证实其麻醉时间较商业产品提升显著。

　　这项研究聚焦于术后疼痛管理领域，提出了一种新的药物递送系统，以解决传统局部麻醉药物作用时间短的问题。术后疼痛是临床上的一大挑战，高达80%的手术患者会经历不同程度的术后疼痛，因此对有效的术后镇痛方案需求迫切。然而，目前使用的局部麻醉药物，如布比卡因和罗哌卡因，通常只能维持4至6小时的镇痛效果，这限制了它们在临床中的应用。为了延长镇痛时间，研究人员尝试通过将药物封装在纳米或微粒中，实现持续释放，但这些方法往往依赖有机溶剂，增加了潜在的毒性和副作用。

研究团队开发了一种基于pH敏感性和生物降解性的聚合物，能够在不使用有机溶剂的情况下，通过pH诱导的胶束化方法有效负载罗哌卡因（Rop-micelles），并避免在中性条件下发生药物聚集和沉淀。随后，他们将这种负载药物的胶束与热敏性羟丙基壳聚糖（HPCH）结合，制备成一种可注射的复合水凝胶（Rop-micelles@HPCH），用于长期局部麻醉。这种系统不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且在体外和体内均表现出显著的药物持续释放能力，有效延长了镇痛时间。此外，研究还引入了一种辅助药物（去甲肾上腺素盐酸盐，Dex），该药物能够收缩周围血管，延缓罗哌卡因的吸收，从而进一步提高其在注射部位的滞留时间和镇痛效果。

在实验中，研究团队使用大鼠坐骨神经阻滞模型评估了Rop-micelles@HPCH-Dex的镇痛效果，结果表明该系统具有显著的临床应用潜力。相较于传统的罗哌卡因注射或市售的EXPAREL?注射，该复合水凝胶能够实现更长时间的镇痛效果，且减少了药物在全身的分布，降低了毒性风险。这不仅有助于提高术后疼痛管理的效率，也为开发更安全、更有效的药物递送系统提供了新的思路。

在材料选择方面，研究使用了L-天冬氨酸、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙醇等试剂，这些材料均来源于国内的化学试剂供应商。DMF在使用前经过干燥和蒸馏处理，以确保其纯度。此外，聚琥珀酰亚胺（PSI）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）等材料也用于合成过程。这些材料的选择不仅考虑了其化学性质，还注重了其在生物系统中的安全性。

在聚合物的合成与表征方面，研究团队采用了一种基于pH敏感性和生物降解性的聚天冬氨酸衍生物，该衍生物含有可电离的叔胺基团和甲硝唑结构。合成过程包括聚（5-羟基戊基-α/β天冬氨酸）（PHPA）的制备，随后将甲氧基聚乙二醇（mPEG）、甲硝唑和2-二乙氨基乙基分别激活，形成mPEG-CI、MNI-CI和DEAE-CI。这些材料的结构通过核磁共振光谱（NMR）进行确认，确保了合成过程的准确性。

在药物递送系统的构建过程中，研究团队采用了低温溶解法，将负载药物的胶束与热敏性HPCH结合，形成可注射的复合水凝胶。这种水凝胶在注射后能够在生理温度下迅速转变为凝胶状态，实现药物的持续释放。此外，其注射性能良好，能够适应临床操作的需求。在体外实验中，该系统表现出良好的药物释放特性，而在体内实验中，也验证了其在大鼠坐骨神经阻滞模型中的有效性和安全性。

研究的创新点在于，其采用了一种无需有机溶剂的合成方法，这在药物递送系统中具有重要意义。传统方法往往需要使用有机溶剂作为油相，以实现药物的封装，但这种方法可能导致残留的有机溶剂难以完全去除，从而增加药物的毒性和副作用。而本研究通过pH诱导的胶束化方法，避免了有机溶剂的使用，不仅提高了药物的纯度，还增强了其在体内的稳定性。同时，将药物负载的胶束与热敏性HPCH结合，形成复合水凝胶，使得药物能够在体内持续释放，从而延长镇痛时间。

在药物释放机制方面，研究发现该系统能够通过可逆地阻断钠离子通道，实现药物的持续作用。这一机制与传统的局部麻醉药物作用方式有所不同，传统药物通常在注射后迅速释放，导致镇痛时间较短。而本研究的复合水凝胶能够在注射后缓慢释放药物，从而延长其作用时间。此外，辅助药物Dex的加入，使得药物在注射部位的滞留时间进一步延长，提高了镇痛效果。

在临床应用前景方面，该系统不仅适用于术后疼痛管理，还可能在其他需要长期局部麻醉的医疗场景中发挥作用。例如，在慢性疼痛管理、术后康复、疼痛治疗等领域，该系统能够提供更持久的镇痛效果，同时减少药物的全身分布，降低毒性风险。此外，其制备过程简单，且无需使用有机溶剂，使得该系统在生产过程中更加环保和安全，有助于推动其在临床中的广泛应用。

在研究团队的贡献方面，Taotao Li在概念设计、方法学构建、实验实施、数据分析、撰写论文等方面发挥了重要作用。Mingzhen Cai则参与了方法学构建和实验实施。Qianqian Qiao负责资源管理和软件开发。Wenjie Shi参与了实验验证和方法学构建。Xin Guo和Shaoqun Tang分别在软件开发和实验实施方面做出了贡献。Xulin Jiang则在概念设计、监督、论文撰写和资金获取方面发挥了关键作用。研究团队的合作模式体现了多学科交叉的特点，涵盖了化学、生物医学工程、药理学等多个领域，为研究的顺利进行提供了坚实的基础。

在数据可用性方面，研究团队表示相关数据将在请求时提供。这一承诺有助于促进研究成果的共享和验证，为后续研究提供参考。此外，研究的公开性也体现了科学界对透明性和可重复性的重视，有助于推动该领域的进一步发展。

综上所述，这项研究通过开发一种新型的pH敏感性和生物降解性的药物递送系统，成功解决了局部麻醉药物作用时间短的问题。该系统不仅在制备过程中避免了有机溶剂的使用，提高了药物的纯度和安全性，还在体内表现出良好的药物持续释放能力和生物相容性。研究的成果为术后疼痛管理提供了新的解决方案，也为开发更安全、更有效的药物递送系统奠定了基础。未来，该系统有望在临床中得到广泛应用，为患者提供更持久、更安全的镇痛效果。