综述：缺血性中风体内模型的蛋白质组学研究：从系统生物学角度进行的系统综述

《Ageing Research Reviews》：Proteomics of In Vivo Models of Ischemic Stroke: A Systematic Review with a Systems Biological Perspective

本研究系统综述了1979-2024年间680项缺血性脑卒中蛋白质组学研究，筛选出120项ivProt研究，基于TOAST分型、模型类别、研究时长和脑组织采样位置进行分类。整合288个脑组织失调蛋白，其中44个被≥2项研究重复验证。比较ivProt与临床组学发现85%核心蛋白一致，GO分析显示血液凝固（GO:0005515）、HIF信号通路（GO:0042127）和分泌途径（GO:0140110）显著富集。88%失调蛋白存在于ExoCarta数据库，42%与治疗靶点数据库重叠，识别出ANXA1、C3等8个成功药物靶点。建立ivProt_Repository数据库促进临床验证和治疗靶点开发。

　　本研究旨在系统性地探讨缺血性中风相关蛋白组学数据，以识别潜在的治疗靶点和生物标志物。中风是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其中约80%的中风病例属于缺血性中风，即由于脑血管阻塞导致脑部供血不足。尽管近年来在缺血性中风的分子机制研究方面取得了显著进展，但目前仍缺乏有效的生物标志物来评估中风风险、区分不同类型中风以及预测治疗效果。因此，本研究通过整合大量基于动物模型的蛋白组学数据，构建了一个系统性的分析框架，为未来临床研究和药物开发提供了新的思路。

研究团队采用系统性综述的方法，依据PRISMA、ARRIVE和CAMARADES等标准指南，对过去二十年间发表的关于缺血性中风动物模型的蛋白组学研究进行了全面梳理。通过对PubMed和Web of Science等数据库的检索，研究者共筛选出680篇相关文献，最终从中挑选出120篇符合标准的“ivProt”研究（即基于动物模型的蛋白组学研究）。这些研究不仅涵盖了不同类型的中风模型，如大脑中动脉阻塞（MCAO）模型、部分缺血模型和全脑缺血模型，还涉及不同实验设计、时间点和采样部位。通过对这些研究的分类和整理，研究者能够更清晰地理解蛋白组学数据在不同模型和条件下的变化规律。

在这些筛选出的研究中，研究团队重点关注了脑组织和体液中蛋白表达的变化情况。通过对这些数据的整合，研究者发现了288个在缺血性中风动物模型中发生异常表达的蛋白，其中44个蛋白在至少两项研究中被重复发现，表明这些蛋白可能在中风的病理过程中具有较为重要的作用。进一步的分析表明，这些异常表达的蛋白中有85%在临床蛋白组学研究中也显示出相似的调控模式，这说明动物模型中的蛋白组学发现具有一定的临床相关性。值得注意的是，其中一些蛋白被证实具有潜在的治疗价值，例如ANXA1、C3、DPYSL2、IDH1、IDH3A、PRKCE、PRKCG和SERPINA1，这些蛋白已被列为成功的药物靶点，显示出在中风治疗中的应用前景。

研究团队还利用基因本体（Gene Ontology, GO）分析对这些异常表达蛋白的功能进行了分类。结果显示，这些蛋白在多个生物学过程中具有显著富集，包括血液凝固、缺氧诱导因子（HIF）信号通路和分泌途径等。这表明，中风后蛋白组的改变可能涉及复杂的生理和病理机制，其中血液凝固的异常可能与中风后血栓形成或炎症反应有关，而HIF信号通路的激活可能反映了细胞在缺氧环境下的适应性变化。此外，这些蛋白在分泌途径中的富集提示，中风后细胞间通讯的改变可能对疾病的发展和恢复具有重要影响。

进一步的研究还发现，这288个异常表达的蛋白中有88%出现在ExoCarta数据库中，这是一个包含多种外泌体相关蛋白的资源库。这表明，这些蛋白可能通过外泌体这一细胞间通讯的载体在中风的病理过程中发挥作用。同时，有42%的蛋白与已知的治疗靶点数据库存在重叠，这为未来针对这些蛋白的药物开发提供了理论依据。研究团队认为，这些蛋白可能是中风治疗和诊断中的重要候选分子，特别是在开发新的生物标志物和治疗靶点方面。

此外，研究团队还对这些异常蛋白进行了化学信息学和生物信息学的分析，以进一步探讨它们的潜在功能和相互作用。例如，通过分析蛋白间的相互作用网络，研究者可以识别出关键的调控节点，这些节点可能成为未来研究的重点。同时，结合药物靶点数据库的信息，研究团队还评估了这些蛋白在现有药物开发中的应用潜力。这为药物研发提供了新的方向，尤其是在开发针对特定蛋白的靶向治疗策略方面。

在本研究中，研究团队还提出了一个名为“Deregulated Proteomics Signature of Ischemic Stroke”（DEPSIS）的综合蛋白组学签名，该签名涵盖了在多种动物模型中被一致发现的异常蛋白。DEPSIS的建立不仅有助于揭示中风后蛋白组的系统性变化，还为未来的研究提供了统一的参考框架。通过对这些蛋白的系统分析，研究者可以更有效地识别那些在不同模型中具有相似表达模式的蛋白，从而提高其在临床转化中的可信度。

研究团队还指出了当前蛋白组学研究中的一些挑战和局限性。首先，由于蛋白组学研究的复杂性和多样性，不同研究之间在实验设计、样本采集和数据分析方法上存在较大差异，这导致了数据的可比性较差。其次，许多研究并未严格按照标准化的指南进行数据收集和报告，这可能影响了研究结果的可靠性和可重复性。此外，蛋白组学数据的整合和分析仍然面临技术上的困难，尤其是在处理大规模数据集时，需要更先进的计算工具和算法来提取有意义的信息。

为了克服这些挑战，研究团队建议未来的研究应更加注重标准化和系统化。首先，应采用统一的实验设计和数据采集方法，以确保不同研究之间的数据具有可比性。其次，应严格按照PRISMA、ARRIVE和CAMARADES等指南进行研究设计和数据报告，以提高研究的透明度和可重复性。此外，还需要开发更高效的计算工具和平台，以支持大规模蛋白组学数据的整合和分析，从而加速研究成果向临床应用的转化。

研究团队还强调了多学科合作的重要性。蛋白组学研究不仅涉及生物化学和分子生物学，还需要计算机科学、统计学和临床医学等多方面的知识。通过跨学科的合作，研究者可以更全面地理解蛋白组学数据的生物学意义，并开发出更有效的分析方法。此外，研究团队建议未来的研究应更加关注蛋白质在不同时间点和不同组织中的动态变化，以揭示其在中风发生、发展和恢复过程中的具体作用。

综上所述，本研究通过系统性地分析缺血性中风动物模型中的蛋白组学数据，为识别潜在的治疗靶点和生物标志物提供了重要的理论基础和实践指导。研究团队发现的异常蛋白不仅具有潜在的临床应用价值，还揭示了中风后蛋白组的复杂变化机制。这些发现为未来的研究提供了新的方向，同时也为中风的诊断和治疗带来了新的希望。通过进一步的临床验证和药物开发，这些蛋白有望成为中风治疗中的关键分子，从而改善患者的预后和生活质量。