伊维菌素用于减少疟疾传播：来自莫桑比克BOHEMIA集群随机试验的安全性和有效性结果

《Eating Behaviors》：Ivermectin to reduce malaria transmission– safety and efficacy results from the BOHEMIA cluster randomized trial in Mozambique

BOHEMIA莫桑比克试验因强降雨导致57个集群无法实施，最终100个集群纳入研究。试验采用三臂随机对照设计，评估单次400mcg/kg ivermectin每月三次与 Albendazole对照组的效果。结果显示疟疾感染率在ivermectin组（0.99）和联合Livestock组（1.05）与对照均无显著差异（P>0.05）。安全性数据显示严重不良事件率无统计学差异（IRR=1.29，95%CI 0.62-2.68）。实施问题包括覆盖率不足（45-51%）、药物发放延迟与雨季重叠，可能影响结果解读。

　　近年来，全球范围内对疟疾的防控持续面临严峻挑战。尽管已有多种工具和策略，如长效杀虫蚊帐（LLINs）和室内滞留喷洒（IRS），但这些方法在某些地区仍难以有效控制疟疾传播。为了应对这一问题，研究者们正在探索新的防控手段，其中，**伊维菌素**（Ivermectin）作为一种抗寄生虫药物，其在人类和动物中的应用已被证实能够减少吸血节肢动物的生存率和繁殖能力，因此被提出作为疟疾防控的一种潜在补充手段。本文将探讨一项名为**BOHEMIA**的大型临床试验，该试验在莫桑比克的Mopeia地区开展，旨在评估伊维菌素的大规模药物治疗（MDA）对疟疾防控的效果，并与肯尼亚的另一项类似试验进行比较，以了解影响该策略实施效果的关键因素。

### 疟疾的现状与挑战

根据世界卫生组织（WHO）的数据，2023年全球共有约2.63亿例疟疾病例，导致超过59.7万例死亡，其中大部分发生在非洲地区。尽管近年来在疟疾防控方面取得了一定进展，例如推广LLINs和IRS，但这些方法在某些地区的效果有限，特别是在面对抗药性或人类与动物之间的传播路径时。此外，疟疾传播具有季节性，且与环境因素密切相关，如降雨量和温度变化。因此，寻找一种能够有效应对这些复杂因素的新工具成为当务之急。

在这一背景下，伊维菌素作为一种具有广谱抗寄生虫活性的药物，被提出作为潜在的疟疾防控手段。它不仅用于治疗土壤传播的线虫病、河盲症、淋巴丝虫病和疥疮，还因其对疟疾传播媒介（如按蚊）的杀灭作用而受到关注。伊维菌素的药理作用主要依赖于其对蚊虫的毒性，这种毒性在接触被治疗的人类或动物后表现明显。然而，其在疟疾防控中的实际效果仍需通过大规模试验加以验证。

### BOHEMIA试验设计与目标

**BOHEMIA**是一项由多个机构合作开展的临床试验，旨在评估伊维菌素在人类和动物中的大规模药物治疗对疟疾传播的影响。试验在莫桑比克的Mopeia地区和肯尼亚的Kwale地区分别进行，采用了**集群随机对照试验**（cluster-randomized trial）的设计，将研究区域划分为若干集群，并随机分配到不同的干预组中。

在莫桑比克的试验中，共有159个集群被随机分配到三种干预方案：
1. **人类单组**：所有符合条件的成年人每月接受一次400 mcg/kg剂量的伊维菌素治疗，连续三个月。
2. **人类与动物组**：在人类接受伊维菌素治疗的同时，所有符合条件的猪和牛也接受相应的伊维菌素注射（300 mcg/kg用于猪，200 mcg/kg用于牛）。
3. **对照组**：所有符合条件的成年人每月接受一次400 mg剂量的阿苯达唑（Albendazole）治疗，作为伊维菌素的对照药物。

试验的主要目标是评估伊维菌素在人类和动物中的大规模药物治疗对儿童疟疾感染率的影响。此外，试验还关注药物的安全性，包括不良反应（AEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率。试验团队通过快速诊断测试（RDTs）对儿童进行每月的疟疾感染检测，并采用**广义估计方程**（GEE）进行统计分析，以确保结果的可靠性。

### 试验实施中的挑战

尽管试验设计较为严谨，但莫桑比克的试验在实施过程中遭遇了严重的挑战。**气旋Gombe**在2022年3月11日登陆莫桑比克，导致Mopeia地区发生严重洪水和基础设施损毁。这不仅使研究团队无法访问57个集群，还影响了试验的推进速度。由于交通中断和社区人员流动，许多家庭未能及时接受治疗，导致试验的覆盖率远低于预期。此外，试验期间还发生了霍乱疫情，进一步加剧了实施难度。

为了应对这些挑战，研究团队对剩余的102个集群进行了重新随机化，并调整了试验计划。尽管如此，试验仍未能达到最初的实施目标，如药物覆盖率和按时启动治疗等。相比之下，肯尼亚的试验在实施过程中较为顺利，药物在雨季前完成发放，且覆盖率较高，这可能对试验结果产生了积极影响。

### 试验结果与分析

在莫桑比克的试验中，尽管进行了三轮伊维菌素大规模药物治疗，但其对疟疾感染率的影响并不显著。统计分析显示，人类单组与对照组之间的感染率比值为0.99（95% CI，0.86–1.14，P > 0.9），而人类与动物组与对照组之间的感染率比值为1.05（95% CI，0.87–1.27，P = 0.6）。这些结果表明，伊维菌素在莫桑比克的试验中未能显著降低疟疾感染率。

相比之下，肯尼亚的**BOHEMIA**试验在2023年报告了伊维菌素对疟疾感染率的显著降低，达到26%。这一结果与莫桑比克的试验形成鲜明对比，可能与两者在实施过程中的差异有关。肯尼亚的试验在雨季前完成了药物发放，且覆盖率较高，而莫桑比克的试验因天气原因导致药物发放延迟，且覆盖率不足。

此外，试验还关注了药物的安全性。在莫桑比克的试验中，伊维菌素组的不良反应发生率显著高于阿苯达唑组，但并未发现与药物直接相关的严重不良事件。这表明伊维菌素在大规模药物治疗中是相对安全的，但其副作用可能与当地的寄生虫感染状况有关，如丝虫病等。

### 影响试验结果的关键因素

试验结果的差异主要源于以下几个关键因素：

1. **药物发放时间与雨季的关系**：在肯尼亚，药物发放在雨季开始前完成，从而有效降低了蚊虫繁殖和传播的可能性。而在莫桑比克，由于气旋的影响，药物发放开始于雨季高峰之后，导致蚊虫已达到最大密度，从而削弱了药物的效果。

2. **药物覆盖率**：莫桑比克的试验覆盖率不足，仅达到45–51%，而肯尼亚的试验覆盖率约为62–68%。覆盖率不足意味着部分人群未被治疗，蚊虫仍有机会传播疟疾。

3. **试验执行速度**：肯尼亚的试验在10天内完成了药物发放，而莫桑比克的试验则持续了18.2天，且药物发放与儿童检测重叠，导致感染率的评估不够准确。

4. **社区结构与地理因素**：莫桑比克的试验中，儿童与集群边界的距离较近，可能意味着他们更容易接触到未被治疗的蚊虫。相比之下，肯尼亚的儿童生活在更密集的社区中，且距离集群边界较远，这可能提供了更高的保护效果。

### 试验的启示与未来方向

尽管莫桑比克的试验未能达到预期的防控效果，但它提供了重要的实施经验。试验中发现，**伊维菌素的大规模药物治疗**在特定条件下可能有效，但其成功依赖于良好的实施条件，包括及时的药物发放、高覆盖率和合理的试验设计。此外，试验还揭示了伊维菌素在社区层面可能具有一定的作用，但其效果可能受到当地环境、寄生虫种类和蚊虫抗药性等因素的影响。

未来的研究需要考虑这些因素，并优化试验设计。例如，可以尝试在雨季前启动药物发放，以最大化其对蚊虫的杀灭作用。此外，提高药物覆盖率和确保试验执行速度也是关键。同时，需要进一步研究伊维菌素与其他抗疟药物（如联合治疗）的协同作用，以探索更有效的防控策略。

### 伊维菌素的潜在应用

伊维菌素作为一种广谱抗寄生虫药物，不仅在疟疾防控中具有潜力，还在其他寄生虫病的防控中发挥作用。例如，它已被用于治疗河盲症和淋巴丝虫病。在莫桑比克的试验中，伊维菌素还对**疥疮**和**头虱**的控制产生了积极影响，这表明其可能在多个健康问题的防控中具有综合效益。

此外，伊维菌素的安全性在试验中得到了验证。尽管在莫桑比克的试验中，伊维菌素组的不良反应发生率较高，但这些反应与已知的伊维菌素在大规模药物治疗中的安全性一致。这表明伊维菌素在大规模使用中是相对安全的，但其副作用可能与当地寄生虫感染状况有关。

### 结论与建议

综上所述，**伊维菌素的大规模药物治疗**在某些条件下可能对疟疾防控具有积极作用，但其效果受到实施条件的显著影响。莫桑比克的试验虽然未能达到预期的防控效果，但提供了重要的实施经验，有助于未来研究的优化。肯尼亚的试验则展示了伊维菌素在适当条件下可能的有效性，为政策制定者提供了参考。

为了推动伊维菌素在疟疾防控中的应用，未来的研究应注重以下几个方面：
- **优化实施策略**：确保药物发放在雨季前完成，并提高覆盖率。
- **加强社区参与**：通过有效的社区动员和宣传，提高居民对药物治疗的接受度。
- **综合防控措施**：将伊维菌素与其他抗疟药物或方法（如LLINs和IRS）结合，以增强防控效果。
- **监测与评估**：持续监测药物的安全性和有效性，特别是在不同地区和不同寄生虫流行状况下。

总之，伊维菌素作为一种新型的媒介控制工具，具有巨大的潜力，但其成功实施需要克服诸多挑战。通过不断优化试验设计和实施策略，未来有望将其纳入疟疾防控的综合体系中，为全球疟疾控制提供新的解决方案。