来曲唑用于预防携带BRCA1/2突变的绝经后女性患乳腺癌（LIBER研究）

《European Journal of Agronomy》：Letrozole to prevent breast cancer in postmenopausal women with BRCA1/2 mutations (LIBER study)

BRCA1/2突变携带者使用来曲唑预防浸润性乳腺癌的效果未达统计学显著，但显示趋势性风险降低，建议进一步研究。

　　

Pascal Pujol|Lise Roca|Alain Lortholary|Christine Lasset|Louise Crivelli|Pascaline Berthet|Isabelle Tennevet|Thierry Petit|Nathalie Chabbert-Buffet|Paul Gesta|Claire Saule|Jean Chiesa|Tan Dat Nguyen|Audrey Mailliez|Nasrine Afdjei Callet|Catherine Noguès|Hélène Dreyfus|Capucine Delnatte|Fabienne Prieur|Laurence Gladieff|Suzette Delaloge

蒙彼利埃大学医院 - Arnaud De Villeneuve，法国蒙彼利埃

摘要

背景

携带种系BRCA1或BRCA2突变（gBRCAm）的女性一生中患乳腺癌（BC）的风险为70%。芳香化酶抑制剂（AI）可以降低高风险人群的乳腺癌发病率，但尚未针对gBRCAm携带者进行专门评估。

方法

LIBER是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。40-70岁的绝经后女性，如果携带gBRCAm突变，将被随机分配接受为期5年的来曲唑（2.5毫克/天）治疗或安慰剂治疗。那些在5年前已经治愈乳腺癌且病情处于缓解期的女性也有资格参与研究，以评估她们再次患乳腺癌的风险。随机分组时考虑了gBRCAm突变类型（BRCA1与BRCA2）、是否曾经进行过双侧卵巢切除术以及是否曾经患过乳腺癌等因素。主要终点是5年内侵袭性乳腺癌的发病率。同时分析了安全性和生活质量。

结果

2008年至2013年间，共有170名女性参与研究：86人接受安慰剂治疗，84人接受来曲唑治疗。5年时的治疗依从率分别为73.5%和76.7%。在中位随访时间72.7个月（95%置信区间71.5至78.5个月）后，安慰剂组的5年内侵袭性乳腺癌发病率为13.1%，来曲唑组为7.8%；风险比为0.70（95%置信区间0.29至1.66），p = 0.416。两组在安全性和生活质量方面没有统计学差异。

结论

由于试验样本量较小，不能排除使用芳香化酶抑制剂预防乳腺癌对所有BRCA1/2携带者或更大样本中的特定亚组有效的可能性。需要进一步的随机对照试验来确定这类抑制剂对gBRCA1/2携带者的潜在益处。

引言

携带种系BRCA1或BRCA2致病性或可能致病的变异（gBRCAm）是已知的最重要的乳腺癌风险因素[1]、[2]。80岁之前的累计乳腺癌风险，gBRCA1m携带者为72%，gBRCA2m携带者为69%[2]。在首次乳腺癌诊断后20年内，gBRCA1m携带者发生对侧乳腺癌的风险为40%，gBRCA2m携带者为26%[2]、[3]。

除了临床和放射学监测外，对于gBRCAm携带者来说，降低风险的双侧预防性乳房切除术（可将乳腺癌风险降低90%[4]）也是一个选择[5]、[6]、[7]。然而，这种手术具有高度侵入性，并会对生活质量产生负面影响[4]。此外，降低风险的乳房手术并不总能延长总体生存期（OS），尤其是在gBRCA2m携带者中[8]，并且只能适度提高乳腺癌特异性生存率[9]。因此，为这些女性开发替代的预防方法是一项重要的医疗需求。

经典的乳腺癌化学预防方法是内分泌疗法[10]。这种方法可以影响乳腺癌发生的多个阶段[11]。迄今为止，已经研究了两大类内分泌疗法[12]。首先是选择性雌激素受体调节剂（SERMs），如他莫昔芬和雷洛昔芬，它们能抑制雌激素与其受体的结合，显著降低中度至高风险女性的乳腺癌风险[12]、[13]。然而，他莫昔芬的 ??受到罕见副作用的限制，包括子宫内膜癌和血栓栓塞疾病[12]。其次是芳香化酶抑制剂（AI），如依西美坦、阿那曲唑和来曲唑，它们能抑制绝经后的雌激素合成。在两项随机安慰剂对照试验中评估了这些抑制剂对绝经后高风险女性的乳腺癌预防效果：MAP.3试验中使用依西美坦[14]，IBIS-2试验中使用阿那曲唑[15]。依西美坦使乳腺癌发病率降低了65%，阿那曲唑降低了54%[16]。不过，这些试验并未专门纳入gBRCAm携带者。回顾性研究和前瞻性试验的子研究提供了证据，表明内分泌药物可能对gBRCAm携带者具有预防乳腺癌的效果[17]、[18]、[19]。

我们设计了这项双盲、随机、安慰剂对照的III期LIBER试验，以评估来曲唑在预防绝经后gBRCAm携带者乳腺癌方面的有效性[20]。本文将介绍该试验的最终结果。

研究设计与参与者

LIBER（NCT00673335）是一项在法国26家综合癌症中心和医院进行的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期试验。

符合条件的参与者为40-70岁的绝经后女性，且携带gBRCAm突变，但拒绝接受预防性双侧乳房切除术。不允许使用促黄体生成激素释放激素激动剂进行治疗。仅限过去5年内未患侵袭性癌症、乳腺X光和磁共振成像检查未发现乳腺癌迹象的女性。

参与者

2008年5月20日至2013年8月30日期间，共有170名来自26个中心的女性参与了研究（图1）。尽管延长了招募和随访时间，但计划招募的270名女性并未全部完成[20]。在观察到的37例事件中，有23例符合纳入标准（62%）。

参与者的特征及其癌症史（如相关）详见表1。

治疗依从性

在170名参与者中，仅有一名安慰剂组患者未开始接受治疗。

讨论

LIBER是首个评估5年来曲唑治疗对绝经后gBRCAm携带者侵袭性乳腺癌发病率影响的试验。我们的研究未能提供证据支持使用来曲唑预防BRCA1/2携带者的乳腺癌。然而，由于试验样本量较小，不能排除观察到的风险降低趋势对所有BRCA1/2携带者或某些亚组具有实际意义的可能性。

资助/支持

该研究得到了诺华公司、法国卫生部PHRC-Cancer项目（2006年）以及法国抗癌联盟的支持。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务利益和个人关系：PP曾从阿斯利康、MSD、诺华、辉瑞、Onco DNA、HEDERADx和Seqone获得演讲、报告撰写或教育活动的酬金；从詹森、阿斯利康和Exact Sciences获得咨询费用；SD曾获得研究资助。

致谢

作者感谢所有参与研究的人及其家属的支持。同时感谢Catherine Dugast博士和Philippe Vennin博士对研究的贡献。作者还要感谢Trevor Stanbury提供的医学写作服务。

声明

Suzette Delaloge是EJC的编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。

作者贡献

研究工作的构思或设计：Pascal Pujol、Lise Roca；数据收集：...