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Lynch综合征（LS）患者携带MSH6致病突变，本研究通过分析360个荷兰家庭的1117名携带者，利用 segregation analysis 调整确认偏倚，得出结直肠癌（男36% CI25-48%/女21% CI13-32%）及子宫内膜癌（女23% CI15-43%）风险，并首次明确卵巢癌（6.4% HR5.58）、尿路癌（男10.1% HR2.52/女4.1%）及胆道癌（男4.9% HR2.76/女4.2%）的显著风险升高，为个性化筛查和手术干预提供依据。
安妮-苏菲·范德韦尔夫（Anne-Soophie van der Werf）– ’t Lam | 詹姆斯·G·道蒂（James G. Dowty）| 莫里森·意大利（Morrison Italia）| 阿斯特丽德·C·巴克（Astrid C. Bakker）| 费尔南德·库普斯（Fernande Koops）| 方内特·布利克（Fonnet Bleeker）| 恩卡娜·戈麦斯（Encarna Gomez）– 加西亚（Garcia）| 利索洛特·P·范赫斯特（Liselotte P. van Hest）| 汉斯·J·P·吉尔（Hans J.P. Gille）| 克莱尔·C·科尼普斯（Claire C. Cornips）| 米尔贾姆·M·德容（Mirjam M. de Jong）| 汤姆·G·W·莱特博尔（Tom G.W. Letteboer）| 弗洛尔·A·M·杜伊克斯（Floor A.M. Duijkers）| 安雅·瓦格纳（Anja Wagner）| 埃利斯·L·艾肯布姆（Ellis L. Eikenboom）| 克里斯蒂·J·范阿斯佩伦（Christi J. van Asperen）| 桑娜·W·巴杰瓦（Sanne W. Bajwa）– 特恩布罗克（ten Broeke）| 昂·K·温（Aung K. Win）| 马克·A·詹金斯（Mark A. Jenkins）| 马尔蒂耶·尼尔森（Maartje Nielsen）
荷兰莱顿大学医学中心临床遗传学系
摘要
引言
林奇综合征（Lynch syndrome, LS）是一种由DNA错配修复基因（包括MSH6）中的致病性变异（pathogenic variants, PVs）引起的遗传性癌症综合征。尽管已知与MSH6相关的林奇综合征（MSH6-LS）会增加多种癌症的风险，但精确的风险估计——尤其是非结直肠癌的风险估计——仍然不确定。这限制了针对MSH6-LS患者的个性化临床指导。本研究旨在为携带致病性或可能致病性MSH6变异的个体提供更准确的癌症风险估计。
方法
本研究采用回顾性队列研究方法，分析了1995年至2020年间从360个荷兰家庭中识别出的1,117名MSH6致病性变异携带者的数据。家系图数据来自多个临床中心。在可能的情况下，通过医疗记录确认了癌症诊断。使用分离分析（segregation analysis）计算了年龄和性别特异性的风险比（hazard ratios, HRs）和累积风险（cumulative risks, CRs），并调整了识别偏差（ascertainment bias）。
结果
到80岁时，男性患结直肠癌（CRC）的累积风险为36%（95%置信区间：25–48%），女性为21%（95%置信区间：13–32%）。女性患子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的累积风险为23%（95%置信区间：15–43%）。40岁时，CRC风险仍然较低：男性为0.2%，女性为0.9%。观察到卵巢癌（ovarian cancer, OC）（6.4%；HR 5.58）、尿路癌（urinary tract cancers, 男性10.1%，女性4.1%；HR 2.52）和胆道癌（biliary tract cancers, 男性4.9%，女性4.2%；HR 2.76）的终生风险增加。前列腺癌（prostate cancer）和乳腺癌（breast cancer）的风险没有增加。
结论
这些针对MSH6致病性变异携带者的、基于年龄和性别的风险估计有助于制定个性化的监测策略，支持延迟CRC筛查，并为女性提供关于降低风险的手术建议。
引言
林奇综合征（LS）是一种遗传性疾病，其特征是在一个错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）中存在杂合子（可能为致病性）变异[1]。为便于阅读，我们在整篇论文中使用“致病性变异”（pathogenic variant, PV）一词来指代致病性和可能致病的变异。据估计，LS的携带者频率约为每279人中有1人[2]。LS与结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC）的终生风险增加有关，同时也会增加其他癌症的风险，包括卵巢癌、胃癌、小肠癌、胆管癌和上尿路癌[3]。这些风险因MMR基因而异[3][4]，并且对于CRC来说，还受到地理区域的影响，这可能是由于遗传和环境因素[5]。普遍的肿瘤筛查以及对多基因检测的日益使用突显了这些变异的重要性。
被诊断为LS的个体可以从定期癌症筛查和降低风险的手术中受益。频繁的结肠镜检查可以降低CRC风险[6][7][8][9]，而预防性子宫切除术和输卵管卵巢切除术可以降低EC和OC的风险[10]。然而，尤其是对于MSH6-LS患者，准确的风险估计仍然不确定，这给患者的监测和咨询带来了复杂性。
大型研究报道了MSH6-LS患者的不同终生风险。CRC风险范围为10.0%至20.3%，EC风险范围为16%至41.1%[3][11][12]，而OC和乳腺癌的风险则不太明确。尽管这些风险始终高于普通人群[13]，但其他癌症的终生风险则不太清楚[3][14][15][16]。因此，需要更精确的估计来指导监测。
因此，这项针对360个荷兰MSH6-LS家庭的研究旨在使用先进的统计方法来优化这一特定亚组的癌症风险估计，以尽量减少识别偏差。通过这样做，我们希望改进当前的指南，并提高MSH6-LS患者的监测和管理策略。
数据收集
从1995年至2020年1月期间，在八个荷兰临床遗传中心收集了已知MSH6-LS家庭的家系图数据：荷兰癌症研究所（Dutch Cancer Institute）、马斯特里赫特大学医学中心（Maastricht University Medical Centre）、阿姆斯特丹UMC（Amsterdam UMC，位于Vrije Universiteit Amsterdam）、阿姆斯特丹大学（University of Amsterdam）、格罗宁根大学医学中心（University Medical Centre Groningen）、乌得勒支大学医学中心（University Medical Centre Utrecht）、伊拉斯姆斯医学中心（Erasmus Medical Centre）和莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Centre）。少数携带者是通过普遍筛查发现的
概述
我们的研究存在局限性。该队列主要基于临床数据，这可能会高估癌症风险。癌症病史通常基于患者或亲属的自我报告；尽管在可能的情况下使用了医疗记录，但对于未经检测或远亲的亲属，确认并不总是可行的。这可能导致潜在的错误分类，特别是对于EC等癌症。补充表2显示了各种癌症类型的诊断数量和平均诊断年龄（以及标准差）
讨论
本研究旨在通过使用最小化识别偏差的统计方法，分析一个大型荷兰队列，以优化MSH6致病性变异携带者的癌症风险估计。我们的发现证实了CRC和EC的风险增加，并且这些风险存在明显的年龄和性别差异。这些见解对于优化MSH6致病性变异患者的监测和管理策略至关重要。
先前的研究[3][11][12][25]显示了MSH6-LS风险估计的变异性，部分原因是由于
结论
总之，我们的研究为优化MSH6-LS的临床指南提供了宝贵的见解。数据支持将CRC筛查推迟到35岁或40岁，而不会显著增加风险。对于女性来说，加强对EC的警惕仍然至关重要，应积极讨论降低风险的手术。此外，还需要有效的监测工具来监测MSH6致病性变异携带者的尿路和胆道癌症。最后，我们的发现强调了个性化风险评估的必要性
利益声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文所述的工作。
资助
本研究得到了MLDS（Maag Lever Darm Stichting, FP16-06）的支持。
CRediT作者贡献声明
弗洛尔·A·M·杜伊克斯（Floor A.M. Duijkers）：写作——审阅与编辑、资源整理。詹姆斯·道蒂（Dotwy James）：写作——审阅与编辑、初稿撰写、可视化、验证、项目管理、方法学、正式分析、数据管理。安雅·瓦格纳（Anja Wagner）：写作——审阅与编辑、资源整理。莫里森·意大利（Morrison Italia）：写作——审阅与编辑、方法学、正式分析、数据管理。埃利斯·L·艾肯布姆（Ellis L. Eikenboom）：写作——审阅与编辑、资源整理。阿斯特丽德·C·巴克（Astrid C. Bakker）：写作——审阅与编辑、数据管理。
致谢
我们想感谢R.H.范德艾克（R.H. van der Eijk）、J.E.尼乌瓦特（J.E. Nieuwlaat）和M.E.维尔图伊岑（M.E. Velthuizen）在VUMC、伊拉斯姆斯医学中心（ErasmusMC）和UMCU分别提供的数据收集帮助。
