综述：基于嘧啶的骨架化合物的合成及其抗癌活性的研究进展

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Advances in the Synthesis and Anticancer Activities of Pyrimidine Based Scaffolds

嘧啶类化合物及其分子杂合物的合成、结构多样性和抗癌潜力研究，评估其对MCF-7、A549等癌细胞线的抑制活性，IC50值显著低于标准药物，突出功能基团整合和新型杂环结构的设计优势，探讨临床转化方向。

　　

斯瓦蒂（Swati）| 莎维塔（Shaveta）| 莎利尼（Shalini）| 塞玛·夏尔马（Seema Sharma）| 拉杰什·库马尔（Rajesh Kumar）| 凯瓦尔·库马尔（Kewal Kumar）| 维潘·库马尔（Vipan Kumar）

印度旁遮普技术大学（Maharaja Ranjit Singh Punjab Technical University）化学系，达布瓦利路（Dabwali Road），巴廷达（Bathinda）

摘要

本综述探讨了多种基于嘧啶的化合物及其分子杂化物的合成方法、结构多样性及抗癌潜力，强调了它们在肿瘤学领域的应用前景。所讨论的化合物包括嘧啶衍生物、吡唑[1,5-a]嘧啶、吡喃[2,3-d]嘧啶结合物以及异唑连接骨架，并针对MCF-7、A549、SiHa和Colo-205等癌细胞系进行了评估。许多化合物表现出显著的细胞毒性，其IC50值远低于多柔比星和5-氟尿嘧啶等标准化疗药物。引入磺酰基、吡咯烷环和螺环等官能团对增强抗癌活性至关重要。值得注意的是，某些嘧啶硒脲结合物表现出更强的效力，而螺[苯并[4,5]噻吩[2,3-d]嘧啶]衍生物的IC50值达到了纳摩尔级别。部分化合物对癌细胞具有选择性毒性，同时对正常细胞无害，表明它们可能降低脱靶效应。尽管体外实验结果令人鼓舞，但对其作用机制的深入理解仍是一个挑战，需要进一步研究其在细胞凋亡和血管生成等通路中的作用。未来的研究方向包括优化先导结构以改善药代动力学特性，并利用分子对接（molecular docking）和定量结构-活性关系（QSAR）等方法进行靶点预测和优化。此外，探索与现有药物的联合疗法以及开发符合绿色化学原则的可持续合成方法将有助于提高临床转化潜力。总体而言，这些发现突显了新型杂环化合物作为下一代抗癌药物的潜力，强调了开展全面临床前研究的必要性，以推动其在全球癌症防治中的应用。

引言

癌症的特点是细胞异常且不受控制地增殖，超出其原有范围，侵入周围组织并扩散到其他器官（这一过程称为转移），使其成为全球第二大死亡原因1, 2。2020年全球约有1000万人死于癌症，新增癌症病例1930万例。预计到2022年，新病例数将增至近2000万例，到2050年可能达到3500万例[3]。

最致命的癌症包括结直肠癌（93.5万例死亡）、肺癌（180万例死亡）、胃癌（76.9万例死亡）和乳腺癌。全球最常见的癌症类型依次为肺癌（220万例）、结直肠癌（190万例）、乳腺癌（209万例）、胃癌（100万例）和皮肤癌（100万例）[4]。“癌症”一词源自拉丁语，意为“螃蟹”，象征其像螃蟹一样扩散并附着在周围组织上的能力。与健康细胞不同，癌细胞会持续增殖而不经历正常的增殖、成熟、死亡和更新过程[5]。

由于人口增长、老龄化、缺乏运动、不良饮食和吸烟等因素，全球癌症负担预计将进一步增加。目前的治疗方法效果有限，因为它们往往会在杀死癌细胞的同时也会损害健康细胞6, 7, 8。因此，抗癌药物研发的焦点已从随机筛选转向更系统、基于机制和针对性的策略，这反映了人们对各种癌症分子病理生理学的更好理解9, 10。因此，迫切需要开展广泛的研究，以合成和发现更具选择性和高效力的化合物，使其成为抗癌治疗的一线药物11, 12, 13, 14。

杂环化合物在药物化学和有机化学研究中发挥着重要作用。许多市售药物都含有杂环结构，这些结构为药物提供了必要的药理特性[15]。在各种杂环化合物中，含氮杂环在细胞生物学和合成化学中尤为重要，也是许多天然产物的主要组成部分16, 17, 18。

其中一类重要的化合物是含有氮原子的六元不饱和环，称为氮杂环化合物（azines）。同样，含有两个氮原子的六元环称为二氮杂环化合物（diazines）。根据氮原子的位置，二氮杂环化合物有三种异构形式：吡嗪（pyridazine）、嘧啶（pyrimidine）和吡嗪（pyrazine），分别对应1,2-二氮杂环、1,3-二氮杂环和1,4-二氮杂环。特别是嘧啶在生物学上具有重要意义，因为它是DNA碱基胸腺嘧啶（thymine）、胞嘧啶（cytosine）和尿嘧啶（uracil）的组成部分19, 20, 21。嘧啶的基本结构还存在于巴比妥类药物和维生素B1中，其衍生物如维罗纳尔（veronal）也被用作催眠剂[5]。

嘧啶及其各种取代和融合衍生物具有广泛的治疗应用，包括抗病毒、抗癌、抗炎、抗结核、抗菌、抗氧化、镇痛、降压和抗疟疾等作用22, 23, 24, 25, 26, 27, 28。最近，一些基于嘧啶的衍生物与其他杂环结构（如香豆素、烯氧吲哚、三唑、噻唑、肼和吡唑）融合，并对其生物活性进行了评估29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48。表149, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64列出了FDA批准的嘧啶类抗癌药物及其批准年份和针对的癌症类型；而正在临床试验中的嘧啶类似物则列在表2 65, 66中。

嘧啶的抗癌特性使其成为合成化学家和药物化学家的研究重点。大量文献专门探讨了这种结构的抗增殖潜力。通过仔细研究已批准和上市药物的抗癌效果以及最新研究结果，我们试图总结与该骨架相关的抗癌活性[67]。

节选内容

取代嘧啶衍生物

为了研究抗增殖效果，制备了一系列2,4-取代的嘧啶化合物5a-i（方案1），并评估了它们对A549、HCT-116和MCF-7癌细胞的抗增殖作用[68]。合成路径涉及取代嘧啶1与2-(4-氨基苯基)乙酸2的反应，生成中间体3，然后通过适当的胺4处理得到目标2,4-取代化合物5。所有合成的化合物5a-i

结论

本综述全面介绍了各种杂环化合物及其分子结合物的合成方法、结构多样性和抗癌潜力，强调了它们在肿瘤学领域的应用前景。所讨论的化合物包括嘧啶衍生物、吡唑[1,5-a]嘧啶骨架、吡喃[2,3-d]嘧啶结合物以及异唑连接骨架等。这些化合物在多种癌细胞系中的表现令人印象深刻

作者贡献声明

拉杰什·库马尔（Rajesh Kumar）：数据验证、资源管理、数据整理。 凯瓦尔·库马尔（Kewal Kumar）：撰写、审稿与编辑、监督、概念构思。 维潘·库马尔（Vipan Kumar）：撰写、审稿与编辑、监督。 莎利尼·莎利尼（Shalini Shalini）：撰写、审稿与编辑、项目管理、概念构思。 塞玛·夏尔马（Seema Sharma）：数据分析、数据整理。 斯瓦蒂·斯瓦蒂（Swati Swati）：初稿撰写、数据整理。 莎维塔·莎维塔（Shaveta Shaveta）：数据验证、数据分析

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。