Caveolin-1通过PKA-DRP1介导的内质网-线粒体相互作用驱动髓源性巨噬细胞（MDSCs）的铁死亡，从而影响乳腺癌的免疫抑制机制

《Free Radical Biology and Medicine》：Caveolin-1 Drives Ferroptosis in MDSCs via PKA-DRP1-Mediated ER?mitochondria Crosstalk to Shape Breast Cancer Immunosuppression

Cav-1通过PKA-DRP1介导的ER-线粒体通讯促进MDSC铁死亡，释放氧化磷脂抑制T细胞功能，形成免疫抑制微环境，靶向此通路可增强乳腺癌免疫治疗疗效。

　　在当今医学研究领域，乳腺癌作为女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制和治疗策略一直是科学家们关注的重点。根据世界卫生组织的数据，乳腺癌的发病率和死亡率均较高，尤其在20至49岁之间的女性群体中更为显著。这种疾病不仅对患者的生活质量造成严重影响，也给社会带来了巨大的医疗负担。在现有的临床治疗手段中，免疫治疗，特别是基于免疫检查点抑制（ICI）的疗法，已被广泛应用于多种癌症的治疗。然而，尽管这些疗法在某些情况下展现出一定的疗效，但仍有约三分之一的乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应并不理想。因此，深入研究肿瘤与免疫细胞之间的相互作用，对于提升免疫治疗的效果具有重要意义。

近年来，研究发现肿瘤微环境（TME）在免疫逃逸和肿瘤进展中扮演了关键角色。肿瘤细胞通过复杂的机制改变微环境，使其有利于自身的生存和扩散，同时抑制免疫系统的功能。其中，Caveolin-1（Cav-1）作为一种结构蛋白，被广泛认为在肿瘤的形成、侵袭和转移过程中发挥重要作用。Cav-1是细胞膜脂筏结构的一部分，能够调控多种细胞活动，包括脂质代谢、信号转导和膜运输。它不仅与肿瘤的生物学行为密切相关，还被发现与免疫细胞的激活和功能调控存在联系。Cav-1通过调控细胞间的通讯，可能在肿瘤微环境的塑造中发挥关键作用。

在这一背景下，研究者们开始关注Cav-1在乳腺癌微环境中的具体作用机制。特别是，Cav-1是否通过影响髓系来源抑制细胞（MDSCs）的分化和功能，进而调控免疫微环境。MDSCs是一类具有免疫抑制能力的细胞，在肿瘤微环境中被招募并激活，其功能的异常可能与肿瘤的免疫逃逸密切相关。研究发现，MDSCs在肿瘤微环境中能够通过多种途径抑制T细胞的活性，包括释放氧化脂质和调节细胞因子的分泌。这些机制共同作用，导致免疫微环境的抑制性增强，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

为了进一步探讨这一问题，研究者们采用了一系列实验方法，包括小鼠4T1乳腺癌模型和互补的细胞培养系统。通过基因工程技术，如过表达和CRISPR/Cas9敲除，研究者们能够调控Cav-1的表达水平，并观察其对MDSCs的影响。实验结果显示，Cav-1的高表达与免疫检查点标志物（如PD-L1和PD-1）的表达水平存在正相关。此外，Cav-1的表达还促进了MDSCs的招募和极化，使其呈现出更强的免疫抑制性。这些MDSCs能够分泌多种细胞因子，如IL-6、IL-10和CXCL1，进一步增强了肿瘤微环境的抑制性。

进一步的研究发现，Cav-1能够通过调控PKA-DRP1信号通路，促进内质网应激（ERS）和内质网-线粒体接触（ER-mitochondrial contacts）。ERS是一种细胞应激反应，能够导致细胞内活性氧（ROS）的积累，进而诱导细胞发生铁死亡（ferroptosis）。研究者们通过实验验证了这一过程，发现Cav-1的表达促进了内质网应激相关的蛋白（如p-PERK、IRE1α和GRP78）的激活，同时增强了内质网-线粒体接触的稳定性。这些变化进一步导致了线粒体膜相关蛋白（如GRP75、IP3R和VDAC1）的上调，从而促进了细胞内ROS的积累和脂质过氧化的增加。

研究者们还发现，Cav-1的表达能够抑制SLC7A11和GPX4的表达，这两个蛋白是细胞抵抗铁死亡的重要因子。同时，Cav-1的表达还促进了HMOX1的表达和氧化磷脂酰胆碱（OxPC）的释放，这些变化与MDSCs的铁死亡过程密切相关。通过使用铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1和N-acetylcysteine），研究者们发现这些抑制剂能够有效减少OxPC的释放，恢复T细胞的增殖和功能，并在体内实验中限制肿瘤的生长。这表明，Cav-1通过调控MDSCs的铁死亡过程，影响了免疫微环境的形成和功能，进而促进了肿瘤的免疫逃逸。

在讨论部分，研究者们进一步探讨了Cav-1在乳腺癌免疫微环境中的作用机制。他们指出，肿瘤细胞通过调控Cav-1的表达，能够影响MDSCs的分化和功能，使其在肿瘤微环境中发挥更强的免疫抑制作用。此外，Cav-1还能够通过调控内质网-线粒体接触和PKA-DRP1信号通路，促进细胞内的ROS积累和脂质过氧化，从而诱导铁死亡的发生。这些变化不仅影响了MDSCs的功能，还通过释放氧化磷脂酰胆碱，进一步抑制了T细胞的活性，导致免疫微环境的抑制性增强。

研究者们还提到，铁死亡是一种依赖于脂质过氧化的细胞死亡形式，它在免疫细胞中可能发挥免疫抑制的作用。因此，通过调控Cav-1的表达，可能能够影响铁死亡的发生，进而改变免疫微环境的性质。他们指出，Cav-1的表达不仅与肿瘤的侵袭和转移密切相关，还可能在调控免疫细胞的活动方面发挥重要作用。这些发现为未来研究提供了新的方向，同时也为乳腺癌的免疫治疗提供了潜在的靶点。

在结论部分，研究者们总结了他们的研究发现。他们指出，肿瘤来源的Cav-1通过调控PKA-DRP1信号通路，促进内质网-线粒体的相互作用，进而诱导MDSCs发生铁死亡。这种铁死亡过程导致了氧化磷脂酰胆碱的释放，进一步抑制了T细胞的活性，促进了免疫逃逸的发生。通过使用铁死亡抑制剂或ROS抑制剂，研究者们发现这些药物能够有效恢复T细胞的功能，并在体内实验中限制肿瘤的生长。这些结果表明，Cav-1在乳腺癌免疫微环境的形成和调控中起着关键作用，并为未来的免疫治疗策略提供了新的思路。

研究者们还强调了这一发现的临床意义。他们指出，通过靶向Cav-1/PKA-DRP1信号通路，可能能够改善乳腺癌患者对免疫治疗的反应。这一机制的发现不仅有助于理解肿瘤与免疫细胞之间的相互作用，还可能为开发新的免疫治疗药物提供理论依据。此外，研究者们还提到，Cav-1在乳腺癌微环境中的作用可能涉及多种细胞间的通讯，包括MDSCs与T细胞之间的相互作用。这些发现为未来的癌症研究提供了新的视角，并可能促进更多相关研究的开展。

综上所述，这项研究揭示了Cav-1在乳腺癌免疫微环境中的作用机制。通过调控MDSCs的分化和功能，Cav-1能够促进免疫微环境的抑制性增强，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这些发现不仅加深了我们对Cav-1在肿瘤进展中的理解，还为乳腺癌的免疫治疗提供了新的靶点和策略。未来的研究可以进一步探索这一机制的细节，并评估其在临床中的应用前景。