侧链效应对更环保的4-羟基/氨基-7-氯喹诺啉类化合物的亲脂性-抗菌性-毒性关联的影响

《Current Medicinal Chemistry》：Side Chain Effects on the Lipophilicity-antimicrobial-toxicity Correlation of Greener 4-Alkoxy/Amino-7-Chloroquinolines

本研究通过磺酰化反应制备了 nineteen 个 4-取代-7-氯喹啉衍生物，系统评估了取代基对化合物脂溶性、抗菌活性和毒性的影响。体外实验显示，4-氨基取代衍生物 6-8 对铜绿假单胞菌抑制圈直径＞20 mm，1-3 号对白色念珠菌抑制圈接近30 mm。毒性测试表明，含戊基侧链的化合物 3 和 14 对卤虫幼虫急性毒性显著（log LC50＜-0.3）。结论指出，低毒性化合物 6 和 7（LC50 500-1000 μg/mL）值得进一步MIC研究。

　　

摘要

背景：研究人员对更具稳定性的4-取代7-氯喹啉类化合物进行了研究，以探究它们的多种性质。然而，目前仍缺乏系统性的研究来探讨氯喹和羟氯喹衍生物中4位侧链对其脂溶性、抗菌性和毒性的影响。

目的：为此，我们采用了一种更为简便的方法制备了19种4-取代的7-氯喹啉化合物，并研究了取代基及其侧链长度对它们性质的影响。

方法：通过4,7-二氯喹啉与醇/胺之间的亲核芳香取代（SNAr）反应制备了4-烷氧基/氨基-7-氯喹啉类化合物，对其进行了计算机模拟（in silico）药代动力学（ADMET）评估、体外抗菌活性测试（针对革兰氏阳性和阴性细菌以及白色念珠菌），以及体外对盐生沼虾（Artemia salina）幼体的毒性测试。

结果：4-烷氧基/氨基-7-氯喹啉的产率在81%到100%之间。最佳结果表明：4-氨基-7-氯喹啉化合物6-8对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性（抑菌圈大于20毫米）；4-氨基-7-氯喹啉化合物1-3对白色念珠菌也表现出较强的抗菌活性（抑菌圈接近30毫米）。研究还发现，化合物3和14的急性毒性预测结果（log LC50 < -0.3）与体外对盐生沼虾幼体的毒性结果一致，这两种化合物被归类为高毒性物质（LC50 < 100 μg/mL）。侧链脂溶性的增加似乎对盐生沼虾幼体有害。

结论：鉴于化合物1-3和6-8对白色念珠菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性较强，尤其是4-氨基-7-氯喹啉化合物6和7（对盐生沼虾幼体的毒性较低，LC50为500-1000 μg/mL），建议通过测定最低抑菌浓度（MIC）来进一步研究它们的抗菌特性。

关键词： 抗生素, 盐生沼虾, 7-氯喹啉, 药物研究, 杀菌剂, 绿色化学