喹啉杂环类联肼衍生物作为突变金黄色葡萄球菌DNA旋转酶A的潜在抑制剂：一种基于计算机的药物发现方法——分子对接、分子动力学模拟、密度泛函理论分析及ADMET预测

《Current Medicinal Chemistry》：Quinoline Heterocyclic Clubbed Hydrazone Derivatives as Potential Inhibitors of Mutant S. aureus DNA Gyrase A; An In Silico Drug Discovery Approach -Molecular Docking, MD Simulation, DFT Analysis and ADMET Predictions

本研究通过计算化学方法评估吲哚啉酮衍生物对耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌DNA旋转酶A突变体的抑制活性，发现化合物42、43、48、49具有高活性，且MD模拟证实其动态稳定性，DFT分析表明化合物49的HOMO-LUMO间隙较小，ADMET预测显示安全性良好，为新型抑制剂开发提供依据。

　　

摘要

背景：由于金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）对已知抗生素的耐药性不断增加，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的流行，这类感染已成为一个重要的公共卫生问题。氟喹诺酮类抗生素是一类广谱抗生素，主要用于治疗多种细菌感染，包括由金黄色葡萄球菌引起的感染。研究数据显示，DNA旋转酶A中的Ser84突变为Leu、Ser85突变为Pro以及Glu88突变为Lys是导致金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类抗生素产生耐药性的主要原因。因此，开发一种能够有效针对突变型金黄色葡萄球菌的新靶向分子至关重要。喹啉类肼衍生物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性值得关注，但目前尚未有研究揭示其通过抑制DNA旋转酶A的这些常见突变来发挥作用的机制。

方法：针对这一问题，一些研究团队报道的喹啉类肼衍生物作为抗菌剂，进一步利用计算机模拟技术（如分子对接、分子动力学模拟、密度泛函理论（DFT）分析以及ADMET预测）对其作为突变型金黄色葡萄球菌DNA旋转酶A（Pdb ID：8bp2）抑制剂的能力进行了研究。

结果：在研究的化合物中，化合物42、43、48和49表现出最高的活性，与突变型（Leu84和Pro85）金黄色葡萄球菌DNA旋转酶A的结合能最低（分别为-7.71至-9.29 kcal/mol）。分子动力学模拟结果表明，这些化合物在动态条件下与目标大分子具有良好的稳定性。其中活性最强的化合物49的HOMO-LUMO能隙较小（为0.159 eV），这表明其有可能成为抑制氟喹诺酮类耐药金黄色葡萄球菌DNA旋转酶A的候选抑制剂。ADMET预测分析也显示这两种化合物具有较好的安全性。

结论：随着药物发现方法的进一步完善，化合物42、43、48和49有望被开发成为针对氟喹诺酮类耐药DNA旋转酶A的新抑制剂。

关键词： 喹啉类肼衍生物、突变型金黄色葡萄球菌DNA旋转酶A、抗菌耐药性、杂环化合物、计算机辅助药物发现、分子动力学模拟、密度泛函理论分析、ADMET预测。