苯并咪唑磺酰衍生物的设计、合成、分子对接、药代动力学性质及分子动力学模拟在帕金森病治疗中的应用

《Current Medicinal Chemistry》：Design, Synthesis, Molecular Docking, Pharmacokinetic Properties, and Molecular Dynamics Simulation of Sulfonyl Derivatives of Benzimidazole against Parkinson’s Disease

帕金森病（PD）相关研究显示，通过分子对接筛选的20种苯并咪唑衍生物中，2cj和1bj对MAO-B的抑制活性优于传统药物，结合ADME评估和分子动力学模拟验证，证实其作为PD治疗候选药物的开发潜力。

　　

摘要

引言：帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其导致的残疾和死亡率在全球范围内上升的速度比其他神经系统疾病更快。由于目前尚无根治帕金森病的方法，因此迫切需要开发新型且有效的抗帕金森病药物。

方法：针对单胺氧化酶（MAO）是一种治疗神经退行性疾病的策略，因为单胺氧化酶会催化神经递质的分解。在此背景下，使用AutoDock Vina对20种设计的苯并咪唑磺酰衍生物进行了与帕金森病相关的单胺氧化酶B（MAO-B）的初步分子对接研究。

结果：将研究结果与传统的抑制剂司来吉兰（selegiline）和雷沙吉兰（rasagiline）进行了比较。根据对接得分，利用SwissADME、PreADMET、ProTox-3.0、vNN和ADMETlab等网络工具，对新合成的分子的体内药代动力学特性（ADME）、药物相似性和毒性谱进行了分析。随后，合成了12种潜在的衍生物，并通过红外光谱（IR）、1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR（针对某些化合物）和质谱法对其进行了表征。其中，衍生物2cj和1bj的结合亲和力分别为-11.9 kcal/mol和-11.8 kcal/mol，显示出比一些市售药物更高的结合亲和力。为了进一步验证这两种物质的疗效，进行了50纳秒的分子动力学（MD）模拟，以观察对接后的复合物MAO-B-2cj和MAO-B-1bj的稳定性。此外，还使用MM-PBSA方法计算了模拟复合物（MAO-B-2cj）的最终结合自由能。

结论：本研究结果表明，大多数候选分子的结合亲和力优于已知的MAO抑制剂；因此，这些新合成的苯并咪唑衍生物有可能成为治疗帕金森病的有效药物候选物。