综述：SIGLEC-1+巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的作用

《Immunology Letters》：SIGLEC-1+ MACROPHAGES IN ANTI-TUMOR IMMUNITY

Siglec-1+巨噬细胞作为次级淋巴器官的驻留细胞，通过捕获并交叉呈递肿瘤抗原激活CD8+ T细胞，抑制实体瘤生长。研究显示其在脾脏Marginal Zone和淋巴结Subcapsular Sinus的战略位置使其成为抗肿瘤免疫的关键调控者，但不同肿瘤中其作用存在异质性，需进一步探索机制和 therapeutic潜力。

　　在肿瘤免疫领域，Siglec-1+巨噬细胞（S1Ms）作为一种特殊的免疫细胞群体，因其独特的定位和功能，近年来受到越来越多的关注。这些细胞主要分布在次级淋巴器官（SLOs）中，如淋巴结（LN）的被膜下窦（SCS）和脾脏的边缘区（marginal zone），在过滤和捕获循环系统中的抗原物质方面扮演关键角色。同时，它们也在多种组织中存在，通常表现出炎症特征。研究发现，S1Ms不仅能够有效识别和处理肿瘤抗原，还能通过跨呈递（cross-presentation）机制激活细胞毒性T细胞（CD8+ T cells），从而在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。本文将从S1Ms的生物学特性、其在肿瘤免疫中的双重作用以及其在次级淋巴器官中的抗肿瘤潜力三个方面，对这一细胞群体的免疫功能进行深入探讨。

S1Ms是一类表达Siglec-1（也称为CD169或sialoadhesin）的巨噬细胞，它们在次级淋巴器官中的位置使其成为抗原捕获和免疫应答启动的理想平台。在淋巴结中，S1Ms分布在被膜下窦，能够从淋巴液中捕获抗原，并将其呈递给T细胞，从而引发适应性免疫反应。而在脾脏中，S1Ms则主要位于边缘区，负责过滤血液中的抗原物质，包括肿瘤细胞和肿瘤碎片。这种位置优势使得S1Ms能够及时识别和响应潜在的肿瘤威胁，进而启动免疫应答。研究表明，S1Ms能够通过多种机制参与抗肿瘤免疫，包括直接激活CD8+ T细胞、捕获并呈递肿瘤抗原，以及通过抑制某些免疫抑制性信号来促进抗肿瘤效应。例如，在一些实验模型中，S1Ms能够有效促进对血液传播肿瘤的免疫应答，即使在缺乏传统树突状细胞（cDC1）的情况下，也能通过自身独特的抗原处理途径实现这一功能。

然而，S1Ms在肿瘤微环境中的作用并非单一，其功能可能因肿瘤类型和微环境的不同而呈现不同的倾向。在某些情况下，S1Ms可能促进肿瘤生长，而在另一些情况下则抑制肿瘤进展。这种功能的多样性与S1Ms的表型和转录组特征密切相关。例如，某些研究发现，肿瘤组织中的S1Ms可能通过表达抑制性共受体（如Sirp-α或PD-1）来抑制T细胞的活性，从而促进肿瘤的免疫逃逸。而在其他研究中，S1Ms则被发现能够通过清除死亡的肿瘤细胞、阻断肿瘤促进性抗体的产生，以及维持炎症环境等方式，增强抗肿瘤免疫反应。这种双重作用提示，S1Ms的功能可能受到其所处微环境的调控，例如是否处于炎症状态、是否受到IFN-1等细胞因子的影响，以及是否与肿瘤细胞直接接触。

在次级淋巴器官中，S1Ms的功能通常偏向于抗肿瘤免疫的促进。例如，在一些实验模型中，S1Ms能够通过捕获肿瘤来源的细胞外囊泡（exosomes）和凋亡细胞，从而阻断B细胞对肿瘤抗原的响应，进而抑制肿瘤的生长和转移。此外，S1Ms还可能通过跨呈递机制，将肿瘤抗原呈递给CD8+ T细胞，使其激活并攻击肿瘤细胞。这种跨呈递能力在一些研究中被证实是独立于传统树突状细胞的，尤其是在缺乏TAP（transporter associated with antigen processing）的情况下，S1Ms仍然能够有效启动免疫应答。这表明，S1Ms可能具备独特的抗原处理和呈递能力，能够作为抗肿瘤免疫的“桥梁”细胞。

尽管S1Ms在次级淋巴器官中的抗肿瘤作用已被广泛研究，但其在肿瘤组织中的作用仍存在争议。一些研究表明，肿瘤组织中的S1Ms可能表现出与次级淋巴器官中的S1Ms不同的功能特征。例如，在某些肿瘤模型中，S1Ms可能通过表达特定的表面标志物（如CD206或F4/80）来促进肿瘤的生长，而在其他模型中，它们则可能通过清除凋亡细胞或抑制肿瘤相关信号来发挥抗肿瘤作用。这种差异可能与S1Ms的起源、分化状态以及所处的微环境密切相关。例如，在乳腺癌模型中，研究发现肿瘤组织中的S1Ms可能与免疫抑制性微环境相关，而次级淋巴器官中的S1Ms则与免疫激活和抗肿瘤应答相关。这提示我们，S1Ms在不同组织中的功能可能受到其分化途径和所处微环境的显著影响。

此外，S1Ms的免疫功能还受到其与其他免疫细胞的相互作用的调控。例如，在脾脏中，S1Ms可能与边缘区的B细胞和NK细胞形成复杂的相互作用网络，从而影响抗肿瘤免疫的启动和维持。在一些研究中，S1Ms被发现能够通过与B细胞的相互作用，促进抗体的产生，进而影响肿瘤的免疫逃逸。而在另一些情况下，S1Ms可能通过抑制B细胞的免疫反应，从而减少肿瘤促进性抗体的生成，增强抗肿瘤免疫效果。这种复杂的相互作用网络表明，S1Ms在抗肿瘤免疫中的作用并非孤立存在，而是与多种免疫细胞协同作用，形成一个动态的免疫调节系统。

S1Ms的功能还可能受到多种信号通路的调控。例如，IFN-1（type 1 interferon）在S1Ms的表达和功能中扮演重要角色。IFN-1能够诱导Siglec-1的表达，从而增强S1Ms的抗原捕获和呈递能力。此外，IFN-1还可能通过影响S1Ms的分化状态和功能特性，调控其在抗肿瘤免疫中的作用。例如，在某些情况下，IFN-1的高表达可能促进S1Ms向具有更强抗原处理能力的亚型分化，从而增强其抗肿瘤潜力。而在其他情况下，IFN-1的低表达可能导致S1Ms表现出更多的免疫抑制性特征，从而促进肿瘤的生长。

值得注意的是，S1Ms的功能可能因肿瘤的类型而有所不同。例如，在乳腺癌、结直肠癌和子宫内膜癌等实体瘤中，研究发现次级淋巴器官中的S1Ms与更好的预后相关，而在肝癌和胶质母细胞瘤等肿瘤中，S1Ms的作用则可能更加复杂。这种差异可能与肿瘤的微环境特征、抗原的类型以及S1Ms的分化状态等因素有关。例如，在肝癌中，S1Ms可能通过清除凋亡细胞和抑制肿瘤相关信号来促进抗肿瘤免疫，而在胶质母细胞瘤中，S1Ms可能通过与NK细胞的相互作用，增强抗肿瘤效应。这些研究结果提示，S1Ms在不同肿瘤类型中的功能可能呈现出显著的异质性，这为开发针对不同肿瘤类型的免疫疗法提供了重要的理论依据。

在研究S1Ms的抗肿瘤功能时，还需要考虑其在不同组织中的分布和功能差异。例如，脾脏中的S1Ms（即金属蛋白酶样边缘区巨噬细胞，MMMs）与淋巴结中的S1Ms在结构和功能上可能存在差异。在脾脏中，MMMs主要负责过滤血液中的抗原物质，而淋巴结中的S1Ms则更多地参与淋巴液中的抗原捕获和免疫应答的启动。此外，MMMs可能在某些情况下表现出更强的抗原处理能力，例如通过使用独特的“囊泡途径”进行跨呈递。这种跨呈递能力在一些实验中被证实能够有效激活CD8+ T细胞，从而抑制肿瘤的生长和转移。这些发现表明，MMMs在抗肿瘤免疫中的作用可能比传统树突状细胞更加重要，尤其是在缺乏cDC1的情况下。

综上所述，S1Ms在肿瘤免疫中的作用具有高度的复杂性和多样性。它们在次级淋巴器官中的定位使其能够有效识别和处理肿瘤抗原，进而激活CD8+ T细胞，促进抗肿瘤免疫反应。然而，在肿瘤组织中的S1Ms可能表现出不同的功能特征，这取决于其分化状态、所处微环境以及与其他免疫细胞的相互作用。因此，研究S1Ms在不同组织和肿瘤类型中的功能，不仅有助于理解其在抗肿瘤免疫中的作用机制，还可能为开发新的免疫疗法提供重要的理论依据和实践指导。未来的研究需要进一步探讨S1Ms在不同肿瘤类型中的具体功能，以及其与其他免疫细胞的相互作用机制，以期更好地利用这一细胞群体的免疫潜力，为肿瘤治疗提供新的思路和方法。