贝伐单抗在FIGO IIIB至IV期上皮性卵巢癌患者初次减瘤手术中的应用及其与肿瘤预后的关系：一项癌症登记研究

《International Journal of Gynecological Cancer》：Use of Bevacizumab for Patients with FIGO Stage IIIB to IV Epithelial Ovarian Cancer undergoing Primary Debulking Surgery and its Association with Oncologic Outcomes: A Cancer Registry Study

本研究基于德国巴登-符腾堡癌症登记数据，回顾性分析66.0%的IIIB/C期和34.0%的IV期上皮性卵巢癌及输卵管癌患者接受初次彻底手术后的贝伐珠单抗疗效。结果显示，贝伐珠单抗在残留疾病患者中显著延长无进展生存期（HR 0.78, 95%CI 0.65-0.93）和总生存期（HR 0.79, 95%CI 0.65-0.96），但在完全R0切除患者中无显著益处。与PARP抑制剂联用可能抵消其效果。

　　在妇科肿瘤治疗领域，特别是对于晚期卵巢癌和输卵管癌患者，抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）的应用正变得越来越普遍。尽管其在临床试验中显示出一定的疗效，但在实际临床实践中，关于其整体生存益处的证据仍然存在争议。本研究利用德国巴登-符腾堡州癌症登记系统（Baden-Wuerttemberg Cancer Registry, BWCR）的现实世界数据，对接受初次减瘤手术（primary debulking surgery）的FIGO IIIb-IV期上皮性卵巢癌和输卵管癌患者中贝伐珠单抗的使用效果进行了系统分析。研究结果不仅提供了关于贝伐珠单抗在实际临床环境中应用的重要信息，还揭示了其在不同患者群体中的疗效差异，特别是与残余病灶状态和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂使用情况之间的关系。

### 研究背景与意义

卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略在近年来经历了显著的变革。随着对肿瘤生物学机制的深入理解，靶向治疗药物逐渐被纳入标准治疗方案。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管生成，从而限制肿瘤的生长和扩散。自2011年起，贝伐珠单抗在欧洲被批准用于卵巢癌的一线治疗，而在2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了其在卵巢癌治疗中的应用。其批准主要基于两项关键的III期临床试验——ICON7和GOG 0218，这两项试验均显示贝伐珠单抗能够显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS），但其对总生存期（overall survival, OS）的影响则较为有限，尤其是在总体人群中，仅有特定的高风险亚组可能从中受益。

然而，尽管贝伐珠单抗在临床试验中显示出一定的疗效，其在实际临床实践中的使用仍然存在争议。尤其是在那些接受完全减瘤手术（R0 resection）的患者中，贝伐珠单抗是否具有显著的生存益处，尚未得到充分证实。因此，本研究旨在利用现实世界数据，进一步评估贝伐珠单抗在FIGO IIIb-IV期卵巢癌和输卵管癌患者中的实际疗效，特别是在减瘤手术后存在残余病灶的患者中。

### 研究方法与数据来源

本研究基于巴登-符腾堡州癌症登记系统（BWCR）的数据，该系统收集了该州所有癌症患者的标准化临床、诊断、治疗和随访信息。研究纳入了2009年至2023年间首次诊断为FIGO IIIb-IV期上皮性卵巢癌或输卵管癌，并接受了初次减瘤手术的患者。最终共有1,469名患者被纳入分析，其中66%为IIIb/C期，34%为IV期。这些患者的数据包括术前分期、术后残余病灶状态（R0、R1、R2）、化疗方案（卡铂+紫杉醇±贝伐珠单抗）以及是否接受PARP抑制剂治疗等信息。

研究采用多变量Cox比例风险模型分析贝伐珠单抗对无进展生存期和总生存期的影响，同时调整了年龄、肿瘤分级、分期、PARP抑制剂使用情况以及减瘤手术效果等临床预后因素。此外，研究还进行了亚组分析，探讨贝伐珠单抗在不同残余病灶状态下的疗效差异，以及PARP抑制剂治疗对贝伐珠单抗疗效的潜在影响。

### 研究结果与分析

研究结果显示，贝伐珠单抗在减瘤手术后存在残余病灶的患者中表现出显著的生存益处。具体而言，在接受卡铂+紫杉醇±贝伐珠单抗治疗的患者中，贝伐珠单抗的加入显著改善了无进展生存期（HR为0.78，95%CI为0.65-0.93）和总生存期（HR为0.79，95%CI为0.65-0.96）。然而，在那些接受了完全减瘤手术（R0 resection）的患者中，贝伐珠单抗并未显示出明显的生存优势，其无进展生存期（HR为0.91，95%CI为0.76-1.1）和总生存期（HR为0.88，95%CI为0.72-1.10）的改善并不显著。

进一步的亚组分析表明，PARP抑制剂的使用可能对贝伐珠单抗的疗效产生重要影响。在那些接受PARP抑制剂治疗的患者中，贝伐珠单抗并未显示出额外的生存益处，其危险比（HR）接近1.0，且统计学上不显著。相反，在未接受PARP抑制剂治疗的患者中，贝伐珠单抗在减瘤手术后存在残余病灶的亚组中表现出更明确的生存优势。这一发现提示我们，PARP抑制剂的强预后作用可能掩盖了贝伐珠单抗的潜在疗效，特别是在某些患者群体中。

此外，研究还发现肿瘤分期（IV期与IIIb/C期）和肿瘤分级（三级与一级/二级）对生存期有显著影响。IV期患者的总生存期明显短于IIIb/C期患者，而高分级（三级）肿瘤的预后也较差。这些因素在分析贝伐珠单抗的疗效时必须被考虑进去，以确保结果的准确性和适用性。

### 研究讨论与临床意义

本研究的结果与先前的临床试验存在一定的差异。在ICON7和GOG 0218试验中，贝伐珠单抗在III期和IV期患者的无进展生存期方面表现出显著的改善，但在总生存期方面，其效果并不一致。特别是在GOG 0218试验中，总生存期的改善仅限于特定的高风险亚组，如III期未完全减瘤的患者或IV期患者。而本研究的发现进一步支持了这一观点，即贝伐珠单抗的生存益处主要出现在减瘤手术后存在残余病灶的患者中。

另一方面，本研究也揭示了贝伐珠单抗在完全减瘤手术患者中的疗效有限。这可能与减瘤手术后肿瘤负荷较低、病情控制较好有关。因此，贝伐珠单抗可能更适合用于那些减瘤手术未能完全清除肿瘤的患者。此外，研究还指出，PARP抑制剂的使用可能对贝伐珠单抗的疗效产生干扰，特别是在那些同时接受这两种治疗的患者中，贝伐珠单抗的生存益处可能被削弱或掩盖。

这些发现对于临床实践具有重要意义。首先，它们强调了在实际治疗中，应更加关注患者的残余病灶状态，以决定是否需要使用贝伐珠单抗。其次，研究结果提示我们，在评估贝伐珠单抗的疗效时，应考虑到PARP抑制剂的使用情况，以避免混淆变量。最后，本研究还指出，尽管贝伐珠单抗在某些患者中表现出良好的疗效，但其在完全减瘤手术患者中的使用仍需谨慎，特别是在缺乏明确生存获益证据的情况下。

### 研究的局限性

尽管本研究具有较大的样本量和全面的数据来源，但仍然存在一些局限性。首先，研究的样本量虽然较大，但可能不足以支持对某些亚组进行更深入的分析。其次，随访时间中位数为37.8个月，这可能不足以全面评估长期生存效果，尤其是在总生存期方面。第三，残余病灶的亚组（R1和R2）由于样本量较小，被合并分析，这可能影响对贝伐珠单抗效果的精确评估。第四，无进展生存期的定义基于当地的临床实践，缺乏统一的标准，这可能引入一定的异质性和测量偏差。第五，一些关键的临床变量，如BRCA/同源重组缺陷（HRD）状态、患者体能状态和合并症等，未能在本研究中被系统记录，这可能影响结果的解释。第六，研究中未能获取某些预测性生物标志物，如CA-125 KELIM参数，这可能限制了对贝伐珠单抗疗效的进一步探讨。最后，研究期间治疗方案发生了显著变化，包括新型系统治疗药物（如PARP抑制剂）的引入，这可能对生存结果产生影响。

### 对临床实践与未来研究的启示

本研究的发现对于临床实践和未来研究具有重要的指导意义。首先，它支持了贝伐珠单抗在减瘤手术后存在残余病灶的患者中的更精准使用，而非普遍应用于所有患者。其次，它强调了在实际临床环境中，PARP抑制剂的使用可能会影响贝伐珠单抗的疗效，因此在制定治疗方案时，需要综合考虑患者的具体情况。最后，研究结果表明，现实世界证据在补充临床试验数据、指导临床决策方面具有不可忽视的价值，尤其是在缺乏随机对照试验数据的情况下。

### 研究的总体结论

综上所述，本研究基于现实世界数据，评估了贝伐珠单抗在FIGO IIIb-IV期上皮性卵巢癌和输卵管癌患者中的使用效果。结果显示，贝伐珠单抗在减瘤手术后存在残余病灶的患者中表现出显著的生存益处，但在完全减瘤手术的患者中并未显示出明显的改善。此外，PARP抑制剂的使用可能对贝伐珠单抗的疗效产生干扰，尤其是在某些患者亚组中。这些发现为临床实践提供了重要的参考，同时也指出了未来研究的方向。尽管本研究存在一定的局限性，但它为贝伐珠单抗在现实世界中的应用提供了更为全面的视角，有助于更好地指导临床决策和治疗策略的优化。