《Clinical Immunology》：Serum cytokine profiling identifies IL-17A and IL-10 as prognostic biomarkers for disease outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia
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儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）患者血清细胞因子谱分析显示，IL-17A和IL-10水平显著高于健康对照，且与疾病严重程度及复发风险呈正相关（p=0.02和0.005），LASSO模型证实其与缓解时间相关。这些细胞因子可作为预后标志物用于风险分层和治疗策略指导。
钱叶|金娆|李张|穆夏燕|慧山陈|彦萍易|华江|小亮邓|一倩王
广州医科大学-广东中医药大学联合生命科学学院，血液科，广州妇女儿童医疗中心，广州，中国
摘要
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，但目前可靠的血清生物标志物用于预后和复发预测仍然有限。我们使用Aimplex细胞因子检测方法分析了60名儿童ALL患者和19名健康对照者的血清细胞因子，并通过接收者操作特征（ROC）分析和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归评估了其预测性能。与对照组相比，ALL患者的IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17A和TNF-α水平显著升高。其中，IL-17A和IL-10与疾病严重程度和复发风险的相关性最强，基线水平较高与复发概率增加（p=0.02和p=0.005）以及在多变量LASSO模型中达到缓解的时间延长相关。这些发现表明IL-17A和IL-10是儿童ALL有前景的预后生物标志物，具有用于风险分层和指导个性化治疗策略的潜力。
引言
急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要特征是异常B细胞或T细胞淋巴母细胞的不受控制的增殖，常见于15岁以下的儿童，约占儿童急性白血病的80% [1,2]。症状通常包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，这是由于白血病细胞侵入骨髓所致 [3]。虽然儿童ALL的5年总体生存率超过90%，但复发的预后仍然较差，主要是由于疾病复发和治疗相关并发症 [[4], [5], [6]]。因此，了解全身炎症的病理生理学并识别可靠的预后标志物对于改善儿童ALL的治疗结果至关重要。
细胞因子是由白细胞和内皮细胞分泌的关键信号分子，在免疫反应和细胞通讯中起着关键作用 [7]。细胞因子在结构和功能上多种多样，可分为干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）、肿瘤坏死因子（TNFs）和转化生长因子（TGFs）等家族 [8,9]。在包括前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和胶质母细胞瘤在内的多种癌症中，已经记录到细胞因子水平升高 [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]]。例如，血清IL-6水平升高已被确定为前列腺癌的一个重要预后因素，与较差的生存率相关 [15]。同样，乳腺癌患者中血清IL-8水平升高显示出对晚期复发后生存的独立预后价值 [16]。然而，关于儿童ALL中细胞因子谱的变化及其对治疗结果影响的研究仍然有限。
总之，了解细胞因子在儿童ALL中的作用可以为疾病进展和治疗反应提供宝贵的见解。进一步探索细胞因子网络可能会发现新的预后预测生物标志物，并指导治疗策略，最终改善患有这种形式白血病的儿童的治疗效果。
在白血病的背景下，细胞因子的分泌受到肿瘤微环境的显著影响，这种微环境既塑造了促肿瘤反应也塑造了抗肿瘤反应，并影响炎症和致癌过程 [17,18]。该微环境包括多种细胞类型，如T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞，在调节免疫系统以支持白血病发展方面起着关键作用 [19]。值得注意的是，CD4+ T辅助（Th）细胞通过启动不同类型的免疫反应（分别由Th1和Th2细胞亚群控制）发挥着重要作用 [20]。例如，Jiang等人的研究表明，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童患者在诊断时常常表现出极化的Th1细胞因子谱，这突显了细胞因子失衡在疾病发病机制中的重要性 [21]。最近的研究指出，产生IL-17的T细胞（Th17）和调节性T细胞（Tregs）在儿童ALL的免疫反应中起作用，强调它们通过分泌IL-17、IL-21和IL-22的作用及其在监测治疗结果方面的潜力 [22]。理解细胞因子网络内的复杂相互作用及其对新诊断儿童ALL患者治疗结果的影响仍然是一个重大挑战。然而，解开这些联系至关重要，因为它可以为优化治疗策略并提供宝贵的见解，最终改善疾病管理。
在这项研究中，我们的目标是评估血清细胞因子谱与儿童ALL治疗结果之间的关系。我们采用多重细胞因子分析来探索细胞因子在确定治疗效果方面的预测潜力。为了更精确地识别与ALL缓解相关的候选细胞因子生物标志物，我们使用了最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归——一种强大的机器学习方法 [23]。此外，为了全面评估这些细胞因子的诊断和预后潜力，我们将LASSO回归与传统的统计方法（如ROC曲线和AUC分析）结合起来，对其预测性能进行了全面的评估。通过这种综合分析，我们旨在提供支持细胞因子作为儿童ALL管理中预测标志物作用的经验证据。
患者
患者
本研究纳入了2022年10月至2024年3月期间在广州妇女儿童医疗中心血液科入院并被诊断为ALL的儿童患者。研究共包括60名患者和19名健康捐赠者。排除了患有肺炎、肝炎或细菌感染的患者，以确保观察到的细胞因子谱主要是由ALL引起的，而非其他炎症过程。入组患者
患者特征
研究包括60名被诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童患者和19名健康捐赠者（HD）作为对照。在健康捐赠者中，有11名男性和8名女性，中位年龄为7岁（范围从1岁到15岁）。在ALL组（包括60名患者，其中11名为T-ALL，49名为B-ALL）中，有41名男性和19名女性，中位年龄为6岁（范围从1岁到16岁）。包括染色体异常、风险分层等
讨论
儿童ALL是最常见的儿童癌症之一。最近的治疗进展显著提高了大多数儿童患者在诱导治疗后达到完全缓解的可能性。然而，复发仍然是一个重要的临床挑战，早期治疗阶段的高治疗相关死亡率进一步加剧了这一问题 [26,27]。这凸显了深入理解ALL发病机制和开发有效风险
作者贡献声明
钱叶：撰写——原始草案、方法学、资金获取、数据管理。
金娆：研究、正式分析、数据管理。
李张：监督、资源提供、数据管理。
穆夏燕：软件使用、数据管理。
慧山陈：软件使用、正式分析。
彦萍易：软件使用。
华江：撰写——原始草案、监督、研究。
小亮邓：监督、资源提供、研究。
一倩王：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草案、验证、监督
伦理批准和参与同意
涉及人类参与者的研究已获得广州妇女儿童医疗中心、广州医科大学的批准（伦理编号：2021-313B01）。本研究符合赫尔辛基宣言。参与者?法定监护人提供了参与研究的书面知情同意。
资金
本工作得到了广州市科技项目（202201020644、2024A04J10030）和广东省医学科学研究基金会（C2021088）的资助。
