选择性清除肠道革兰氏阴性细菌可通过降低心脏中的阿南达胺（anandamide）水平，减轻酗酒引发的心血管功能障碍

《The American Journal of Pathology》：Selective Depletion of Gut Gram-Negative Bacteria Attenuates Alcohol-Binge-Induced Cardiovascular Dysfunction by Lowering Cardiac Anandamide Levels

酒精 binge 引发肠道屏障功能障碍和内毒素入血，通过激活心肌大麻酚（AEA）-CB1R 信号通路导致心脏功能障碍。选择性抗生素预处理清除肠道革兰氏阴性菌，可降低内毒素水平，减少心肌 AEA 合成，改善心脏收缩功能和血管张力。

　　酒精滥用在当今社会是一个普遍存在的问题，尤其是在美国，它被列为最常见的滥用物质之一。根据美国国家药物滥用和健康研究院的报告，酒精滥用不仅影响个人健康，还对社会造成深远的影响。近年来，研究发现酒精的过量摄入，特别是“暴饮”行为，与多种健康风险密切相关，包括心血管系统功能的损害。暴饮是指在短时间内大量饮酒，导致血液酒精浓度迅速升高，从而引发一系列生理反应。研究指出，暴饮会增加心血管系统中与心肌收缩力和心脏输出相关的复杂影响，这种影响可能涉及内源性大麻素系统，尤其是大麻素受体1（CB1R）的激活。

在本研究中，科学家们探讨了酒精暴饮后，肠道内的革兰氏阴性菌如何影响心肌中内源性大麻素（如大麻素类物质Anandamide，简称AEA）的水平。这种影响最终可能导致CB1R依赖性的心脏功能障碍，包括心肌收缩力下降和血液循环的改变。通过使用小鼠模型，研究人员观察到在酒精暴饮后，肠道微循环受损，同时血液中的内毒素水平上升。这些内毒素主要是由肠道革兰氏阴性菌释放的脂多糖（LPS）组成，而LPS的增加可能与炎症反应和氧化应激有关，进而影响心肌功能。

研究团队还发现，使用非吸收性抗生素对肠道革兰氏阴性菌进行选择性清除，可以部分缓解酒精暴饮引起的肠道屏障功能障碍，并显著降低循环中的内毒素水平。这种处理方式还与心肌中AEA水平的下降相吻合，从而改善了心脏功能和血管张力。值得注意的是，尽管抗生素预处理显著降低了循环中的内毒素水平，但并未对心脏的基因表达产生明显影响，这提示了肠道微生物群与心脏功能之间的复杂联系。

在实验设计方面，研究人员首先对小鼠进行单次酒精灌胃，剂量为5克/千克体重，并在禁食后进行。对照组则给予生理盐水。随后，研究人员评估了肠道微循环和循环内毒素水平的变化。在第二组实验中，研究人员在酒精灌胃前给予小鼠口服抗生素混合物，以选择性清除肠道内的革兰氏阴性菌。结果显示，抗生素预处理的小鼠在酒精暴饮后表现出更好的心脏功能和血管状态，说明肠道微生物群在酒精相关心血管问题中扮演着重要角色。

为了进一步验证这些发现，研究人员还使用了基因表达分析技术，如压力-容积导管插入术，评估了心脏功能的变化。此外，还通过激光斑点对比成像系统（Laser Speckle Contrast Imaging, LSCI）检测了肠道微循环的改变。同时，通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）测量了心肌中内源性大麻素的水平，发现酒精暴饮后，心肌中的AEA水平显著升高，而抗生素预处理的小鼠则表现出AEA水平的下降。

在讨论部分，研究者强调了酒精暴饮导致的肠道屏障功能障碍与心血管功能损害之间的关联。酒精摄入会破坏肠道屏障，使得肠道内的细菌产物如LPS进入循环系统，从而引发炎症反应和氧化应激。这些过程可能通过激活CB1R，进一步导致心肌收缩力下降和血液循环的异常。然而，研究也指出，尽管TLR4在炎症反应中起着重要作用，但酒精暴饮引起的心肌中AEA的增加似乎并不依赖于TLR4信号通路。这表明，除了TLR4之外，其他信号通路也可能参与其中。

研究还提到，尽管抗生素预处理能够改善酒精暴饮后的部分心血管功能，但它并不推荐作为预防酒精暴饮的常规手段。这是因为抗生素的广泛使用可能会对肠道菌群造成不可逆的破坏，并可能带来其他健康风险。然而，这些研究结果揭示了针对肠道微生物群和内源性大麻素系统的干预可能在处理酒精相关心血管并发症方面具有潜在的治疗价值。

研究的局限性在于，虽然发现了肠道微生物群与心血管功能之间的联系，但尚未明确具体是哪些菌群或信号通路在其中起关键作用。因此，未来的研究需要进一步探索这些机制，以便开发更精确的治疗方法。此外，研究团队还提到，基因表达分析显示，酒精暴饮会显著改变心肌中的基因表达模式，涉及细胞死亡、蛋白泛素化、自噬、MAPK信号通路以及乙醇胺相关化合物的代谢。这些变化在抗生素预处理的小鼠中得到了部分缓解，说明肠道微生物群在这些基因表达调控中可能起到重要作用。

总的来说，这项研究为理解酒精暴饮如何通过影响肠道微生物群进而导致心血管功能障碍提供了新的视角。研究结果不仅揭示了肠道微生物群与心脏功能之间的潜在联系，还为未来的治疗策略提供了理论依据。尽管当前的研究强调了抗生素预处理的某些益处，但研究者也指出，这种干预手段在实际应用中仍需谨慎，以避免对肠道菌群的过度破坏。未来的研究需要更深入地探讨具体的微生物种类及其在酒精相关心血管疾病中的作用，从而为精准医学和个性化治疗提供支持。