来氟米特治疗巨细胞动脉炎的有效性与安全性：一项系统评价与Meta分析

《Rheumatology Advances in Practice》：The effectiveness and safety of leflunomide in the treatment of giant cell arteritis: a systematic review and meta-analysis

本研究针对巨细胞动脉炎(GCA)治疗中长期使用糖皮质激素(GC)导致严重副作用的问题，系统评价了来氟米特作为GC节约剂的疗效与安全性。通过对11项观察性研究358例患者的Meta分析发现，45%患者实现GC完全停药下的持续缓解，48%达到低剂量GC(<5mg/d)缓解，不良事件发生率为39%。结果表明来氟米特有望成为GCA治疗中替代托珠单抗的廉价口服选择，但需高质量RCT进一步验证。

　　

在风湿病学领域，巨细胞动脉炎(Giant Cell Arteritis, GCA)堪称老年人群中最常见的原发性血管炎症疾病。这种主要累及颞动脉等大血管的疾病，不仅会引起头痛、颌跛行等令人不适的症状，更可怕的是可能导致永久性视力丧失——这被风湿科医生视为需要紧急处理的医疗状况。目前，糖皮质激素(Glucocorticoid, GC)仍是GCA治疗的基石，但长期使用带来的骨质疏松、糖尿病、感染等副作用，使患者背负着沉重的健康负担。更令人困扰的是，约半数患者在GC减量过程中会出现疾病复发，形成"治疗-复发-再治疗"的恶性循环。

在这一背景下，寻找能够减少GC用量的辅助药物成为当务之急。虽然托珠单抗(tocilizumab)和乌帕替尼(upadacitinib)已获美国FDA批准用于GCA治疗，但前者需皮下注射且会抑制C反应蛋白(CRP)合成而影响疾病活动度监测，后者价格昂贵。来氟米特(leflunomide)作为一种口服的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，具有与托珠单抗相似的IL-6下游抑制效应，且成本较低，是否能在GCA治疗中占据一席之地？这正是蒙特利尔大学研究团队在《Rheumatology Advances in Practice》上发表的最新系统评价试图解答的问题。

为全面评估来氟米特在GCA治疗中的价值，研究人员采用了系统评价与Meta分析的方法。他们检索了MEDLINE、Cochrane Library、EMBASE等数据库及临床试验注册平台，纳入报道来氟米特治疗GCA的随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例系列，共筛选366篇文献。使用随机效应模型进行Meta分析，计算来氟米特治疗组达到持续GC停药缓解和低剂量GC缓解的患者比例及其95%置信区间(CI)，并评估不良事件发生率。使用ROBINS-I工具评价偏倚风险，GRADE方法评估证据质量。

研究结果

患者特征与研究纳入

最终纳入11项观察性研究，包含358例GCA患者。汇总数据显示，患者平均年龄80岁，女性占69%。就疾病状态而言，新发GCA占65%，复发型占23%，难治型占5%。临床表现方面，72%出现全身症状，75%有头痛，31%伴发风湿性多肌痛。大多数患者每日服用来氟米特10-20mg。

GC停药缓解率

主要疗效结局显示，来氟米特治疗组中达到持续GC停药缓解的患者比例为45%(95%CI 25-64%)，意味着近半数患者能够在停用GC的情况下维持疾病缓解。然而，各研究间存在高度异质性(I²=90.3%)，提示结果需谨慎解读。

低剂量GC缓解率

次要疗效结局表明，48%的患者实现低剂量GC(每日泼尼松<5mg)下的持续缓解(95%CI 27-69%)。这一结果与GC停药缓解率相近，进一步支持来氟米特作为GC节约剂的潜在价值。

亚组分析

针对新发GCA患者的亚组分析显示，GC停药缓解率可达60%(95%CI 39-81%)。但由于数据报告不完整，未能对复发或难治性GCA进行类似分析。

安全性结果

安全性分析显示，39%的患者出现不良事件(95%CI 23-44%)。最常见的不良反应包括感染(12%)、胃肠道症状(13%)、肝功能异常(4%)和脱发(21%)。值得注意的是，这些不良事件发生在患者同时接受来氟米特和GC治疗期间，研究未区分两种药物的具体责任。

研究质量评价

所有纳入研究均存在高偏倚风险，证据质量评级为低级。漏斗图略显不对称，提示可能存在发表偏倚或方法学质量不佳。

结论与意义

这项系统评价表明，来氟米特可能帮助约45%的GCA患者实现GC停药缓解，近半数患者达到低剂量GC维持缓解。这一结果与已获批的托珠单抗(GiACTA试验中52周缓解率56%)和乌帕替尼(SELECT-GCA试验中26周缓解率46%)具有可比性，而来氟米特以其口服给药、成本较低且不影响CRP监测的优势，展现出独特的临床价值。

然而，研究存在明显局限性：纳入的全为观察性研究，缺乏GC单药治疗的直接对照，且各研究在结局定义和报告方式上存在较大异质性。因此，来氟米特在GCA治疗中的确切疗效和安全性仍有待高质量随机对照试验验证。

该研究为临床医生提供了来氟米特治疗GCA的首个定量证据合成，为GC减量困难的患者提供了潜在治疗选择。尤其在医疗资源有限或生物制剂不可及的情况下，来氟米特可能成为有价值的替代方案。未来研究应聚焦于设计严谨的随机对照试验，明确来氟米特在不同GCA亚群中的疗效，并探索其最佳剂量和疗程，最终为GCA治疗指南的更新提供坚实证据。