老年肾移植受者的免疫抑制：一项随机对照试验

《ASN Publications》：Immunosuppression in Older Kidney Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial

老年肾移植患者低剂量他克莫司联合依维莫司与标准剂量他克莫司联合霉酚酸酯的2年结局无显著差异，两组在移植成功率、肾功能及感染率方面均无统计学差异。

　　在现代医学的发展过程中，器官移植已成为治疗终末期肾病的重要手段之一。随着人口老龄化趋势的加剧，越来越多的肾移植患者属于高龄群体，这给临床治疗带来了新的挑战。高龄肾移植患者往往具有更高的合并症负担，免疫功能较弱，对免疫抑制剂的反应也更加复杂。因此，探索适合这一人群的免疫抑制方案，对于改善其移植后的长期生存质量至关重要。

本研究旨在评估一种低剂量免疫抑制方案（包括他克莫司、依维莫司和泼尼松）与标准剂量方案（包括他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松）在高龄肾移植患者中的疗效差异。研究采用随机对照试验（RCT）方法，共纳入379名年龄在65岁及以上的患者，分为两组：一组接受低剂量他克莫司、依维莫司和泼尼松（TEP组），另一组接受标准剂量他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松（TMP组）。研究的主要终点是2年后患者存活且移植肾功能正常，定义为血清肌酐清除率（eGFR）达到预设阈值。根据受者所接受的肾脏来源，预设的eGFR阈值分别为30 ml/min/1.73 m2（在A组）和45 ml/min/1.73 m2（在B组）。

在试验过程中，研究人员对两种治疗方案的免疫抑制剂血药浓度进行了严格监测，以确保其在预设的治疗范围内。对于TEP组，他克莫司的血药浓度目标值在术后前3个月为5–7 ng/ml，3–6个月为2–4 ng/ml，6个月后为1.5–4 ng/ml。而TMP组的他克莫司目标浓度则分别为8–12 ng/ml、6–10 ng/ml和5–8 ng/ml。依维莫司的目标浓度在整个研究期间为3–6 μg/L。值得注意的是，尽管研究采用了开放标签设计，但通过设定明确的血药浓度范围，研究人员在一定程度上控制了治疗方案的差异性。

研究结果显示，在主要终点方面，TEP组和TMP组在2年后成功移植的比例分别为50%和57%，两者之间的差异并不具有统计学意义（P = 0.91）。这表明，低剂量他克莫司、依维莫司和泼尼松的联合使用并不能显著提高高龄肾移植患者的移植成功率。此外，在次要终点方面，包括患者生存率、移植肾存活率以及移植肾功能的评估，两组之间的差异同样不显著。例如，患者生存率在TEP组和TMP组分别为89%和89%，而移植肾存活率分别为83%和84%。这进一步支持了主要终点的结论，即两种治疗方案在关键指标上没有显著差异。

关于移植肾功能，研究显示在24个月随访期间，两组患者的eGFR均有所改善，且在统计学上没有显著差异。这一结果与之前的一些研究相似，例如TRANSFORM试验，该研究显示低剂量他克莫司与标准剂量他克莫司在肾功能方面没有显著差异。这可能意味着，尽管降低他克莫司剂量可以减少其潜在的肾毒性，但与其他免疫抑制剂（如依维莫司）的联合使用可能抵消了这种益处，或者当前的随访时间不足以观察到CNI（钙调神经磷酸酶抑制剂）剂量减少对肾功能的长期影响。

在安全性方面，研究发现两种治疗方案在感染发生率方面没有显著差异。TEP组和TMP组的感染发生率分别为81%和83%，而病毒性感染的差异更是微乎其微（分别为55%和54%）。这一结果与之前一些研究相矛盾，例如TRANSFORM试验，其中发现依维莫司相关的治疗方案在降低病毒感染率方面具有优势。然而，OPTIMIZE试验的样本量相对较小，仅为379人，而TRANSFORM试验的样本量更大，为2037人。因此，可能由于统计效力不足，导致OPTIMIZE试验未能观察到显著的感染率差异。此外，研究期间正值新冠疫情的爆发，这可能也影响了感染率的统计结果，因为高龄肾移植患者本身是感染的高风险人群。

在恶性肿瘤的发生方面，TEP组的总体发生率（9%）略低于TMP组（15%），但这一差异并未达到统计学显著水平。值得注意的是，TEP组中非皮肤癌的发生率显著降低，这可能与依维莫司的免疫调节特性有关。然而，由于研究中恶性肿瘤的发生率总体较低，且大多数恶性肿瘤的发生需要更长时间的免疫抑制治疗，因此这一结果需要谨慎解读。

在神经系统的不良反应方面，TEP组的不良事件发生率（38%）低于TMP组（47%），这一趋势虽然未达到统计学显著性，但仍然值得关注。此外，TEP组在水肿或其他与容量负荷相关的不良事件发生率方面显著高于TMP组（分别为59%和43%），这可能与依维莫司和他克莫司的共同作用有关。值得注意的是，尽管之前有研究报道依维莫司可能导致血栓形成的风险，但OPTIMIZE试验中两组之间的血栓事件发生率没有显著差异。

从实验室检查结果来看，TEP组在术后12个月的蛋白尿、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平均显著高于TMP组，但这些差异在24个月后逐渐缩小。这一结果表明，尽管低剂量他克莫司和依维莫司的组合可能对血脂水平产生一定的影响，但其长期效果可能趋于稳定。此外，TEP组的淋巴细胞计数和血红蛋白水平在随访期间未见明显变化，这表明两种治疗方案在维持免疫功能和血液系统稳定性方面具有相似的效果。

本研究的局限性主要体现在两个方面。首先，试验设计并未针对TEP组与TMP组之间较小的疗效差异进行充分的统计分析，因为研究者认为这些差异在临床上并不显著。其次，由于试验采用了开放标签设计，无法完全避免因患者和医生对治疗方案的认知偏差对结果的影响。尽管如此，OPTIMIZE试验仍然是针对高龄肾移植患者进行免疫抑制方案优化的首个大型随机对照试验之一，为这一特殊人群的免疫治疗提供了重要的临床数据。

综上所述，尽管低剂量他克莫司、依维莫司和泼尼松的联合方案在某些方面显示出潜在的优势，如减少恶性肿瘤的发生率和改善神经系统的不良反应，但其在主要终点（成功移植率）和次要终点（肾功能、感染率）方面均未显示出优于标准剂量他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松的疗效。因此，对于高龄肾移植患者而言，两种免疫抑制方案在安全性和有效性方面表现相似，为临床实践提供了更多的选择。未来的研究需要进一步探讨这两种方案对患者生活质量、虚弱状态以及长期预后的影响，以期为高龄肾移植患者提供更加个性化的免疫治疗策略。