基于GPC3的环状RNA疫苗通过激活适应性免疫反应来抑制肝细胞癌的进展

《Hepatology》：GPC3-based circular RNA vaccine suppresses hepatocellular carcinoma progression by activating adaptive immune responses

肝癌治疗中，基于环RNA（circRNA）的GPC3抗原疫苗联合TLR4激动剂显著抑制肿瘤生长，通过增强抗原呈递和调节cDC1与CD8+T细胞互作机制，打破免疫耐受并激活适应性免疫应答。

　　

摘要通俗语言摘要

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背景与目的：

信使RNA（mRNA）疫苗是癌症治疗的一种有前景的方法。然而，mRNA癌症疫苗的开发面临诸多挑战，包括mRNA的不稳定性、递送系统的效率低下以及潜在的生物安全问题。解决这些问题需要优化mRNA设计、开发新型递送载体并增强免疫反应。我们的目标是开发一种基于环状RNA（circRNA）的癌症疫苗，该疫苗针对肿瘤相关抗原Glypican-3（GPC3），这是一种在肝细胞癌（HCC）中具有良好前景的靶点，以提高抗原稳定性和抗肿瘤免疫反应。

方法与结果：

我们设计了一种针对HCC的基于circRNA的疫苗，编码GPC3，并评估了这种circGPC3疫苗的治疗效果和安全性。circGPC3疫苗能够持续产生抗原，克服了传统mRNA疫苗的固有局限性，从而产生了更强效且持久的抗肿瘤免疫反应。此外，我们加入了Toll样受体-Ⅳ（TLR4）激动剂作为佐剂，以进一步增强免疫反应。circGPC3疫苗联合TLR4激动剂有效抑制了HCC的肿瘤进展。我们利用多重免疫荧光、单细胞测序、空间转录组学和质谱流式细胞术来表征联合治疗后的小鼠肿瘤微环境（TME），并阐明了其作用机制。从机制上讲，circGPC3疫苗显著增强了免疫蛋白酶体介导的抗原呈递，并通过MHC-I途径加强了cDC1和CD8⁺T细胞之间的相互作用，从而更有效地启动适应性免疫反应并重塑TME。

结论：

与mRNA癌症疫苗相比，circGPC3癌症疫苗显示出更优的效果。当其与TLR4激动剂联合使用时，能够打破HCC中的免疫耐受性，为HCC提供了一种有前景的转化治疗策略。

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通俗语言摘要：研究人员开发了一种使用环状RNA（circRNA）的新癌症疫苗，该疫苗针对与肝癌相关的Glypican-3（GPC3）蛋白。这种circRNA疫苗比传统的mRNA疫苗具有更好的稳定性和更强的免疫反应。通过添加Toll样受体-Ⅳ（TLR4）激动剂，疫苗进一步增强了免疫反应并减缓了小鼠体内的肿瘤生长。先进的技术如单细胞测序和质谱流式细胞术显示，该疫苗增强了抗原呈递并促进了免疫细胞之间的相互作用，从而产生了更有效的免疫反应。这种circRNA疫苗，尤其是与TLR4激动剂联合使用时，可能成为治疗肝癌的有希望的方法。

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