单细胞分析揭示了晚期胆囊癌在新辅助治疗成功后的免疫有利肿瘤微环境重塑过程

《International Journal of Surgery》：Single-cell profiling unveils the immuno-favorable tumor microenvironment remodeling after successful neoadjuvant therapy for advanced gallbladder cancer

新辅助化疗联合免疫治疗显著重塑晚期胆囊癌肿瘤微环境，表现为50%病例中Tfh细胞扩增及次级淋巴结构形成，同时激活耗竭表型的GZMB+ CD8+ T细胞，NK细胞数量及功能增强，而促肿瘤巨噬细胞和血管生成相关成纤维细胞减少，并伴随癌症干细胞亚群减少及抗原呈递能力增强的肿瘤细胞扩增。该研究为优化胆囊癌治疗方案提供新机制依据。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景

新辅助治疗在晚期胆囊癌（GBC）中显示出临床益处。然而，总体响应率仍不理想，且驱动治疗效果的潜在机制尚未完全明了。

材料与方法

本研究旨在评估新辅助化疗-免疫疗法（NAT，结合吉西他滨、纳巴帕克拉汀和抗PD-1免疫疗法）对晚期GBC的治疗效果，并探讨相关的肿瘤微环境（TME）变化。通过单细胞RNA测序和多重免疫组化技术分析了成功实现肿瘤降期的患者的TME细胞组成。

结果

NAT显著改变了肿瘤-免疫微环境，表现为滤泡辅助T细胞（Tfh细胞）的扩增以及50%治疗肿瘤中三级淋巴结构（TLSs）的形成。炎症相关成纤维细胞（CAFs）数量增加，并表现出CCL19和CXCL12基因的上调，这可能促进了Tfh细胞的招募和TLSs的形成。此外，NAT使GBC中的GZMB+毒性CD8+ T细胞数量增加，但这些细胞具有耗竭表型，而在相邻的正常组织中未见这种现象。该治疗还增加了自然杀伤细胞的数量和效应功能，同时减少了促进肿瘤生长的巨噬细胞和与血管生成相关的CAFs。此外，NAT减少了类癌干细胞亚群，同时增加了具有增强抗原呈递能力的癌细胞亚群。

结论

本研究提示NAT在晚期GBC中的潜在疗效，并揭示了治疗后TME的变化。这些发现为理解NAT反应的机制提供了见解，并为优化GBC的治疗策略提供了有价值的方向。

通俗语言总结本研究探讨了新辅助化疗-免疫疗法（NAT，使用吉西他滨、纳巴帕克拉汀和抗PD-1免疫疗法）对晚期胆囊癌（GBC）的影响。研究人员发现，NAT显著改变了肿瘤微环境，通过扩增滤泡辅助T细胞并在一半的治疗肿瘤中形成三级淋巴结构来促进免疫反应。它还使GBC中的GZMB+毒性CD8+ T细胞数量增加，但这些细胞具有耗竭表型，而在相邻的正常组织中未见这种现象；同时增加了自然杀伤细胞的数量和效应功能，减少了促进肿瘤生长的巨噬细胞和与血管生成相关的炎症相关成纤维细胞。此外，NAT减少了类癌干细胞亚群，同时增加了具有增强抗原呈递能力的癌细胞亚群。这些发现表明NAT在GBC中的潜在疗效，并为改进治疗策略提供了启示。