FZD4基因的一种新变异导致家族性渗出性玻璃体视网膜病变：病例报告与文献综述

《Medicine》：A novel variant in the FZD4 gene leading to familial exudative vitreoretinopathy: A case report and literature review

家族性进行性玻璃体视网膜萎缩（FEVR）是一种遗传性视网膜血管疾病，本研究报道了FZD4基因c.977C>T（p.Thr326Ile）新突变病例。该突变表现为双眼不对称视网膜病变，右眼白线征，左眼广泛无血管区伴玻璃体增殖。基因检测证实为常染色体显性遗传，家系中有3例携带者，其中父亲和姑母仅表现为轻度周围血管异常，揭示该突变存在不完全外显率和表型异质性。新生儿眼底筛查结合全外显子测序为早期诊断提供关键依据，光凝治疗联合抗VEGF药物有效控制病情进展，12个月时视力恢复正常。研究强调FZD4基因TM5结构域突变热点特性及早期筛查的重要性。

　　本文探讨了一例由新型 *FZD4* 基因突变引起的家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）病例。FEVR 是一种遗传性眼病，主要影响视网膜血管的发育，可能导致视力受损甚至失明。由于该疾病的临床表现高度异质性，早期诊断和干预对于改善预后至关重要。本研究通过临床观察与基因检测相结合，揭示了 *FZD4* 基因突变在 FEVR 发病机制中的作用，并强调了在新生儿期进行眼底筛查和基因分析的重要性。

在临床实践中，FEVR 的诊断通常依赖于眼底检查，特别是对视网膜血管发育异常的识别。本案例中的新生儿在出生后第3天接受了 RetCam III 眼底成像系统的筛查，结果显示右眼颞侧存在白色分界线，左眼则出现了显著的无血管区及渗出性增殖。这种影像学表现符合 FEVR 的典型特征，为后续基因检测提供了明确的方向。值得注意的是，该患儿的家族成员中，父亲和姑姑携带相同的 *FZD4* 突变，但其临床表现却呈现出明显的差异。父亲和姑姑仅表现出轻微的血管异常，而患儿则出现了更为严重的视网膜病变，这说明了 FEVR 的表型多样性以及遗传变异的不完全表达。

在诊断过程中，遗传学检测发挥了关键作用。通过全外显子组测序和 Sanger 测序技术，研究人员确认了患儿及其家族成员中的 *FZD4* 突变，这一发现不仅有助于明确病因，也为家族中其他成员的筛查提供了依据。这种基因突变的发现，为 FEVR 的遗传机制研究提供了新的视角，并扩展了目前已知的 *FZD4* 突变谱系。此外，该案例也突显了在临床诊断中，仅凭表型判断可能无法准确识别遗传性眼病的病因，因此需要结合基因检测以提高诊断的准确性。

从治疗角度来看，本研究中患儿接受了激光光凝治疗以防止视网膜脱离，并在随访过程中接受了多次抗 VEGF 药物注射，以控制渗出和增殖性病变。治疗过程中，患儿的视力得到了有效保护，最终在12个月龄时达到正常水平。然而，治疗并非一劳永逸，患儿在随访期间仍需持续监测，因为疾病可能随时间推移而进展。值得注意的是，尽管父亲和姑姑携带相同的突变，但他们并未表现出严重的症状，这进一步支持了 FEVR 的不完全外显性和表型多样性。这种遗传异质性使得个体间病情差异显著，提示在临床管理中应采取个体化策略，以应对不同患者的病情变化。

在本案例中，突变发生在 *FZD4* 基因的第2外显子，具体为 c.977C>T（p.Thr326Ile）突变。这一突变属于氨基酸替换型，意味着原本的丝氨酸被替换为异亮氨酸。这种改变位于 *FZD4* 蛋白的第5个跨膜结构域（TM5），而这一区域已被确认为 FEVR 的突变热点之一。通过生物信息学分析，研究人员评估了该突变对蛋白质功能的潜在影响，发现其可能破坏蛋白质的构象稳定性，进而影响其在细胞膜中的整合及对 Wnt 信号通路的调控能力。Wnt 信号通路在视网膜血管发育中起着至关重要的作用，因此该突变可能直接导致血管发育障碍，进而引发 FEVR 的临床表现。

FEVR 的遗传模式复杂，可表现为常染色体显性、常染色体隐性或 X 染色体隐性遗传。在本案例中，突变遵循常染色体显性遗传模式，这与 *FZD4* 基因的已知遗传特性一致。然而，由于遗传异质性和表型多样性，仅凭家族史或单一临床表现难以准确判断疾病类型，因此基因检测成为不可或缺的诊断工具。此外，该案例还强调了基因检测在家族性眼病管理中的重要性，特别是在筛查无症状携带者时，能够提前发现潜在风险，为家族成员提供早期干预的机会。

在临床管理方面，FEVR 的治疗通常需要多学科协作，包括眼科、遗传学和儿科等。本案例中，患儿在确诊后接受了激光光凝治疗，并结合抗 VEGF 药物进行干预。激光治疗的主要目的是消除无血管区，以减少牵引性视网膜脱离的风险，而抗 VEGF 药物则有助于抑制异常血管增生，防止渗出和膜性病变的进一步发展。治疗过程中，患儿的视力和视网膜状态均保持稳定，表明早期干预对改善预后具有积极意义。同时，随访结果也显示，即使在成年期，突变携带者也可能表现出不同的症状，这提示在制定治疗方案时，需结合个体的临床表现和基因型进行综合判断。

此外，本研究还讨论了 FEVR 的临床进展及其与年龄的相关性。在儿童期，FEVR 往往进展迅速，可能导致严重的并发症，如视网膜脱离和视力丧失。而在成人中，疾病的临床表现可能更为隐匿，甚至无症状，但突变仍可能对后代产生影响。因此，对家族中所有一级亲属进行筛查，有助于识别潜在的无症状携带者，从而在疾病尚未表现出明显症状时采取预防措施。这种“连锁筛查”策略在遗传性眼病管理中具有重要意义，特别是在突变具有不完全外显性的情况下。

值得注意的是，本案例中患儿的父母并未表现出明显的症状，但他们的基因检测结果证实了突变的存在。这表明即使在无症状的携带者中，突变也可能对后代产生影响，因此在家庭中开展遗传咨询和筛查尤为重要。父母对筛查结果的接受度和对后续治疗的积极配合，也反映出家庭支持在疾病管理中的关键作用。在遗传性眼病的治疗过程中，家庭成员的参与不仅有助于疾病的早期发现，还能提高治疗依从性，从而改善整体预后。

FEVR 的治疗策略也在不断演进。传统的激光光凝治疗仍然是治疗早期病变的主要手段，但近年来，抗 VEGF 药物的应用为控制血管增生提供了新的选择。然而，抗 VEGF 药物的使用也存在一定的局限性，例如其可能加速渗出物的清除，从而增加牵引性视网膜脱离的风险。因此，治疗方案的制定需要综合考虑患者的病情阶段、家族史以及基因型等因素，以确保干预措施的安全性和有效性。

本研究还强调了基因检测在新生儿眼底筛查中的应用价值。随着分子诊断技术的进步，越来越多的遗传性眼病能够在出生后早期被识别。这种早期诊断不仅有助于及时治疗，还能为家庭提供遗传咨询，帮助他们了解疾病的风险和可能的预防措施。尤其是在 FEVR 这类遗传性眼病中，早期发现和干预可以显著改善患儿的视力预后，降低失明的风险。

从长远来看，FEVR 的管理需要建立在长期监测和个性化治疗的基础上。即使在疾病稳定期，患者仍需定期复查，以评估视网膜血管的进展情况和视力变化。此外，对于突变携带者，特别是那些在儿童期未表现出明显症状的个体，应定期进行眼科检查，以排除潜在的病变。这种持续的医学关注，不仅有助于疾病的早期发现，也能为家庭提供更全面的健康管理建议。

本案例还涉及了 FEVR 的一些并发症，如视网膜脱离、视力下降和屈光不正等。这些并发症可能对患儿的生活质量产生重大影响，因此在治疗过程中，除了控制病变本身，还需关注患儿的整体视力发展和眼部健康。例如，患儿在随访期间被诊断为高度近视和散光，这提示在 FEVR 患者中，屈光不正也可能是一个重要的临床问题，需要纳入治疗计划中。

此外，FEVR 与一些其他疾病可能存在遗传关联。例如，*FZD4* 基因的异常表达不仅与 FEVR 相关，还可能与某些肿瘤的发生有关，如黑色素瘤和急性髓系白血病。这表明 *FZD4* 基因在不同疾病中的功能可能具有多重作用，进一步凸显了其在医学研究中的重要性。因此，对 *FZD4* 基因突变的研究不仅有助于理解 FEVR 的发病机制，还可能为其他疾病的治疗提供新的思路。

综上所述，本案例为 FEVR 的诊断和治疗提供了宝贵的临床资料，特别是在突变检测、表型多样性分析和个体化干预方面。它强调了在遗传性眼病管理中，结合临床表现和基因检测的重要性，同时也展示了早期筛查和干预在改善患者预后中的关键作用。对于 FEVR 患者及其家族成员而言，定期的眼科检查和遗传咨询是确保疾病得到有效控制的重要手段。随着基因检测技术的不断发展，未来有望实现更精准的诊断和更个性化的治疗方案，从而进一步提升 FEVR 患者的视觉功能和生活质量。