基于结构的药物设计与几何深度学习：一项综合性综述

《ACM Computing Surveys》：Structure-Based Drug Design with Geometric Deep Learning: A Comprehensive Survey

结构基础药物设计（SBDD）通过蛋白质三维结构筛选药物候选物，传统方法依赖物理化学建模和领域知识，成本高且效率低。本文系统综述几何深度学习在SBDD中的应用，涵盖AlphaFold等结构预测技术、结合位点预测、构象生成等核心任务，分析模型方法、数据集及评估指标，探讨数据泛化性、生物安全、实验验证等挑战，并开源SBDD资源库。

　　

摘要

基于结构的药物设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）利用蛋白质的三维几何特性来识别潜在的药物候选物。传统方法主要基于物理化学建模和领域专业知识，往往需要大量资源。最近，几何深度学习领域的进展显著推动了该领域的发展，这些技术能够有效整合和处理三维几何数据；同时，像AlphaFold这样的工具在蛋白质结构预测方面也取得了突破性进展。本文系统地回顾了几何深度学习在SBDD领域的最新研究进展。首先，我们概述了SBDD的基础任务，讨论了常见的三维蛋白质表示方法，并介绍了代表性的预测模型和生成模型。接着，我们详细介绍了关键任务，包括结合位点预测、结合构象生成、从头分子设计、连接子设计、蛋白质口袋结构生成以及结合亲和力预测。对于每个任务，我们提供了正式的问题定义、主要方法、数据集、评估指标和性能基准。最后，我们探讨了SBDD目前面临的挑战和未来的发展机遇。挑战包括问题表述过于简化、泛化能力不足、结构数据被滥用所带来的生物安全问题、评估指标和大规模基准测试的缺乏，以及实验验证和模型可解释性的提升需求。未来的发展机遇包括整合生物医学人工智能技术、利用多模态数据集、开发全面的评估标准、制定与临床结果相一致的评价体系，以及设计更通用的基础模型以扩展设计任务的范畴。我们还维护了一个GitHub仓库（https://github.com/zaixizhang/Awesome-SBDD），其中汇集了当前在SBDD领域的最新研究成果和新数据集。