综述：癌细胞中的脂质代谢：其在肝细胞癌进展和治疗抵抗中的作用

《Hepatology Communications》：Lipid metabolism in cancer cells: Its role in hepatocellular carcinoma progression and therapeutic resistance

肝细胞癌（HCC）的脂代谢异常，包括DNL增强、FAO增加及脂质过氧化抑制，驱动肿瘤进展和耐药。靶向FASN、ACC1、CPT1等关键酶及CD36、FABP等转运蛋白可增强治疗敏感性。免疫检查点抑制剂联合饮食干预（如ω3-PUFA、低热量饮食）可能逆转耐药并改善预后。

　　肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC），是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。尽管近年来治疗手段不断拓展，但目前的疗法对大多数患者仍难以产生显著效果。HCC的进展和治疗抵抗与脂质代谢的异常密切相关，这种代谢重塑在肿瘤细胞中起到了关键作用，包括脂质摄取增强、从头合成脂质（DNL）的激活、脂肪酸氧化（FAO）增加、脂质过氧化被抑制、生物活性脂质的合成以及胆固醇的合成改变等。这些变化不仅支持了HCC细胞的生存和增殖，还通过重塑肿瘤微环境（TME）促进肿瘤的发展与转移。随着技术的进步，我们对HCC中异常脂质代谢的理解不断加深，为开发新的治疗策略提供了重要依据。

在HCC的治疗中，现有标准治疗方案包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和放射治疗等。然而，这些疗法的总体有效率并不理想，例如，针对PD-L1和VEGF的联合治疗仅能实现26%–28%的总体反应率，而单用TKIs如仑伐替尼（lenvatinib）的反应率则在16%–23%之间，且中位无进展生存期不足12个月。更为严峻的是，对于那些对初始治疗产生耐药性的患者，后续治疗的有效率更低，仅有约7%的客观反应率。这意味着，近四分之三的患者无法从现有的治疗方案中获益，因此，如何有效克服HCC的治疗耐药性成为亟待解决的难题。

脂质代谢的异常不仅在肿瘤细胞中发挥作用，还与肿瘤微环境和远端器官（如脂肪组织）之间的相互作用密切相关。HCC细胞通过改变自身的脂质组成，不仅支持自身生存，还影响了周围免疫细胞的功能，导致免疫抑制。例如，肿瘤细胞中脂质的积累激活了JNK/STAT信号通路，促进了免疫抑制性M2型巨噬细胞的极化，并上调了免疫检查点蛋白如PD-L1的表达，从而抑制T细胞的活性。此外，HCC细胞分泌的长链不饱和脂肪酸（LCUFA）还可能通过影响巨噬细胞的功能，进一步削弱免疫系统的抗肿瘤能力。

HCC细胞中脂质代谢的异常并非孤立存在，而是与多种信号通路和遗传突变相互关联。例如，HCC的发展与TERT、TP53和CTNNB1等基因的突变密切相关，这些突变通过调控脂质代谢的关键酶，如脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC1），进而影响脂质的合成与代谢。此外，不同的病因（如非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）和遗传背景可能导致HCC细胞中脂质代谢的差异。例如，MAFLD相关HCC患者中，DNL和FAO同时被激活，而由HBV感染或Wnt/β-连环蛋白信号通路驱动的HCC则可能更依赖于FAO。这些发现表明，脂质代谢的重塑是一个高度动态且复杂的网络，其变化不仅取决于肿瘤的类型，还受到外部环境和内部基因突变的共同影响。

脂质代谢与葡萄糖代谢、氨基酸代谢之间也存在密切的相互作用。例如，脂质摄取的增强会激活AKT/mTOR通路，并通过增加棕榈酸的水平促进糖酵解。此外，在营养缺乏的情况下，HCC细胞可能同时激活DNL和FAO，以维持其代谢需求。这种代谢可塑性使得HCC细胞能够在不同环境下生存，并可能成为治疗抵抗的重要机制。例如，一些HCC细胞在使用TKIs后，可能通过激活脂肪酸氧化途径，以获取能量并避免脂质过氧化带来的毒性。

尽管脂质代谢在HCC的治疗耐药中扮演了重要角色，但目前针对这一代谢途径的靶向治疗仍处于探索阶段。已有多种药物被开发用于抑制脂质代谢相关的关键酶，如FASN抑制剂（TVB-2640、TVB-366）、ACC1/2抑制剂（PF-05221304）和SCD抑制剂（如SSI-4）。这些药物在临床前研究中表现出一定的抗肿瘤效果，但在临床试验中，由于副作用和疗效的不一致性，仍面临挑战。例如，某些DNL抑制剂如或listat，虽然在实验模型中有效，但在临床试验中可能引发体重下降，这在HCC患者中可能带来不良影响，甚至与预后相关。因此，需要更全面地评估这些药物的长期安全性和有效性。

另一方面，饮食干预作为一种非侵入性、低成本且副作用较少的策略，近年来受到越来越多的关注。研究表明，限制热量摄入、生酮饮食和地中海饮食等干预手段，能够有效抑制DNL并减少脂肪肝相关的病理改变。此外，ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的补充，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），不仅能够降低氧化应激水平，还可能通过促进铁死亡（ferroptosis）增强TKIs的疗效。然而，饮食干预的效果可能受到多种因素的影响，包括疾病的分期、患者的基因背景以及所使用的治疗方案。因此，需要更严谨的临床研究来验证这些干预手段的实际应用价值。

综上所述，脂质代谢的异常在HCC的发展和治疗抵抗中起着至关重要的作用。当前的研究揭示了HCC细胞如何通过调控脂质合成、摄取和氧化等过程，形成有利于其生存和扩散的代谢环境。同时，针对脂质代谢的靶向治疗和饮食干预提供了新的治疗思路，但这些策略在临床应用中仍面临诸多挑战，包括如何精准调控脂质代谢、避免副作用以及如何结合其他治疗手段以提高疗效。未来，进一步研究脂质代谢与HCC进展及治疗反应之间的关系，将有助于开发更加个性化和有效的治疗方案，从而改善患者的预后。