综述：遗传性平滑肌瘤病中的肾癌与肾细胞癌：流行病学、临床特征、治疗及预后的综述

《JU Open Plus》：Renal Cancer in Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer: A Scoping Review of Epidemiology, Clinical Features, Management, and Outcomes

HLRCC是一种由FH基因突变引起的遗传性综合征，患者肾细胞癌（RCC）发病率达15%-20%，但常因症状延迟诊断，多表现为晚期大肿瘤伴转移，2SC染色阳性率高达94%-100%，肾切除术为主，系统治疗如TKI和ICI有一定疗效，早期筛查和基因检测至关重要。

　　
Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC)是一种由fumarate hydratase（FH）基因胚系致病性变异引起的罕见常染色体显性遗传综合征。该综合征以皮肤和子宫平滑肌瘤（ULs）为典型临床表现，并伴随肾细胞癌（RCC）的高风险，患者终身患癌风险可达10%-20%。尽管已有较多研究关注FH基因突变与RCC的关联性，但关于该疾病从流行病学特征到临床管理的系统性证据仍存在显著缺口。近期一项覆盖382例患者的深度综述研究，通过整合病例报告、队列研究和临床试验数据，揭示了HLRCC相关RCC的临床特征、诊疗挑战及未来研究方向。

### 一、流行病学特征与高危人群
HLRCC的发病率约为1/1000，显著高于传统认知。亚洲人群中的病例比例高于欧美，可能与遗传筛查普及度及病理诊断标准差异有关。患者多在39.4岁前后首次出现症状，男性与女性比例接近（51.4% vs 48.6%），但部分队列研究显示男性占比略高（56.5%-90%）。值得注意的是，超过80%的女性患者存在子宫平滑肌瘤病史，而47.5%的所有患者有皮肤平滑肌瘤表现，但这些体征常被忽视，导致超过85%的病例在出现症状后才被确诊。

### 二、诊断困境与分子机制
尽管患者普遍存在皮肤或子宫平滑肌瘤等典型体征，但仅有13%的患者在确诊RCC前接受过FH基因检测。这一现象暴露了临床诊疗中的两大问题：一是缺乏统一的症状筛查流程，二是基因检测未纳入常规随访计划。病理诊断方面，超过95%的病例显示FH蛋白表达缺失，而94%-100%的病例呈现2-巯基乙醇脱氢酶（2SC）阳性，这两种免疫组化指标已成为诊断的金标准。然而，部分病例因病理分类标准不统一（如WHO分类更新滞后），导致诊断存在混淆。

### 三、肿瘤生物学特征与临床分期
HLRCC相关RCC具有显著侵袭性特征：中位肿瘤直径达7.6厘米，其中52.3%的病例确诊时已属晚期（IV期），仅25.8%的患者在早期阶段（I-II期）被发现。影像学数据显示，约60%的病例表现为单侧肾脏巨大肿块，约40%存在多灶性病变。分子层面，基因检测显示99.7%的病例携带FH致病性突变，其中57.5%为错义突变，24.4%为移码突变。这种基因型分布与临床表型存在关联性，但具体机制仍需深入研究。

### 四、治疗现状与生存预后
当前治疗主要依赖手术干预：86.7%的病例通过肾切除术（根治性81.3%，部分性34.7%）实施。系统性治疗方面，靶向药物（如抗血管生成药、免疫检查点抑制剂）的使用率不足30%，且缺乏标准治疗方案。生存数据表明，早期诊断（I-II期）患者中位生存期可达80-186个月，而晚期（III-IV期）患者生存期骤降至15-35个月。值得注意的是，免疫联合靶向治疗（如PD-1抑制剂+抗VEGF药物）在晚期患者中显示出优于单一疗法的趋势，但需要更多前瞻性研究验证。

### 五、关键诊疗空白与改进方向
1. **早期筛查机制缺失**：现有研究显示，超过80%的病例在出现明显症状后才确诊。建议将以下指标纳入高危人群筛查：
- 存在皮肤平滑肌瘤（CLs）超过3个或直径>1cm
- 未生育女性伴发子宫肌瘤超过5个
- 家族史中存在早发性肾癌或平滑肌瘤患者

2. **诊断流程标准化不足**：
- 需建立包含CLs/ULs评估的筛查问卷
- 推广 FH蛋白免疫组化与2SC染色联检技术
- 制定基因检测的优先级排序（如先检测已知致病突变）

3. **治疗体系待完善**：
- 需开展针对FH突变分型的治疗试验（如移码突变与错义突变的差异响应）
- 探索免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的协同效应
- 建立术后持续监测方案（如每6个月增强CT+尿液2SC检测）

### 六、未来研究方向
1. **建立多学科协作平台**：整合遗传学、病理学、影像学和肿瘤学资源，开发统一的诊断评估系统。
2. **开展精准临床试验**：
- 针对早期病例（I-II期）探索新辅助治疗策略
- 筛选适用于晚期病例的免疫联合靶向治疗方案
- 开发基于液体活检的早期监测技术
3. **完善分子分型体系**：
- 区分不同FH突变类型（错义/移码/非编码区）的临床表型差异
- 建立突变位点的功能相关性图谱
4. **推动全球数据共享**：建议创建多中心HLRCC登记库，整合病例数据、基因型和治疗反应信息。

### 七、临床实践启示
1. **筛查策略优化**：
- 对于有家族史或CLs/ULs的高危人群，建议每1-2年进行低剂量CT扫描
- 开发自动化诊断工具，通过AI分析影像特征与基因突变关联
2. **治疗决策升级**：
- 术后常规添加抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）
- 对转移性病例优先采用免疫联合靶向方案
- 建立术后生存质量评估体系
3. **病理诊断标准化**：
- 制定统一的FH免疫组化染色标准（包括染色强度与分布模式）
- 建立国际共识的2SC染色判读标准

该研究首次系统整合了超过150项研究数据，揭示了HLRCC相关RCC从基因到临床的完整链条特征。其核心发现是：现有诊疗体系未能充分应对该综合征的生物学特性，导致约70%的病例在失去手术机会时才被诊断。未来需要通过临床-科研协同创新，建立覆盖全生命周期的管理方案，特别在早期诊断技术（如多组学联合检测）和精准治疗（如基于突变分型的靶向组合）方面亟待突破。