东亚人群中收缩压与过敏性鼻炎易感性之间的因果关系：一项双向双样本孟德尔随机化研究

《Medicine》：Causal relationship between systolic blood pressure and susceptibility to allergic rhinitis in East Asian populations: A bidirectional two-sample Mendelian randomization study

过敏鼻炎的收缩压关联性：基于东亚人群的孟德尔随机化研究证实，遗传性低收缩压与东亚人群过敏性鼻炎风险增加存在因果关系，但未发现反向关联。

　　### 研究背景与意义

过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis, AR）是一种常见的慢性疾病，尤其在成人中影响广泛。随着环境变化和生活方式的演变，AR的发病率在全球范围内持续上升，已成为影响公共健康的重要问题之一。同时，高血压（Hypertension）作为全球疾病负担的主要原因之一，其影响范围也在不断扩大。尽管两者在临床表现和流行病学特征上有所不同，但它们在病理生理机制上可能存在一定的联系。近年来，一些研究指出，过敏性炎症可能通过多种机制影响心血管系统，例如炎症介质的释放、氧化应激的增加以及免疫反应的改变等。这些因素可能在一定程度上促进高血压的发生或加重其病情。

然而，目前关于AR与高血压之间因果关系的研究结果并不一致。一方面，部分研究发现AR患者具有较高的血压水平，提示AR可能是高血压的一个独立风险因素；另一方面，也有研究未发现两者之间的显著关联。这种不一致性使得研究者难以明确判断AR是否直接导致高血压，或高血压是否反过来影响AR的发生。因此，有必要采用更严谨的方法来探讨两者之间的因果关系。

### 研究方法与设计

本研究采用**双向的两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）**方法，利用大规模基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据，探索**收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）**与**过敏性鼻炎（AR）**之间的潜在因果关系。MR方法通过利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs），模拟随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）的随机分配过程，从而有效减少混杂因素和反向因果关系的影响。

为了确保分析的可靠性，研究者从两个独立的GWAS数据集中提取信息。其中，SBP相关数据来自IEU Open GWAS项目（项目编号：ieu-b-5075），包含145,505名参与者和13,230,376个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）。而AR相关数据则来自EMBL-EBI数据库（项目编号：ebi-a-GCST90018572），包含161,563名参与者和12,452,297个SNPs。这些数据均来自东亚人群，具有较强的代表性。

研究选取了38个与SBP显著相关的SNPs作为工具变量，这些SNPs满足以下条件：首先，其与SBP的关联具有基因组水平的显著性（P < 5×10??）；其次，这些SNPs在AR数据集中具有足够高的次要等位基因频率（Minor Allele Frequency, MAF > 0.01）；最后，排除了与潜在混杂因素（如钙通道阻滞剂使用）或与其他疾病相关的SNPs，以减少水平多效性（Horizontal Pleiotropy）的影响。为了进一步控制多效性，研究者还使用了“FastTraitR”软件包进行筛选。

### 分析方法与结果

本研究采用三种MR分析方法：**逆方差加权法（Inverse Variance Weighted, IVW）**、**加权中位数法（Weighted Median）**和**MR-Egger回归**。这些方法分别用于评估工具变量对因果效应的贡献，并检验是否存在方向性多效性（Directional Pleiotropy）或异质性（Heterogeneity）。

在**正向MR分析**中，IVW方法显示，遗传预测的较低SBP与较高的AR风险存在显著的负相关（OR = 0.737，95% CI: 0.565–0.960，P < 0.05），表明SBP的降低可能增加AR的风险。加权中位数法（OR = 0.773，95% CI: 0.539–1.109）和MR-Egger回归（OR = 1.045，95% CI: 0.369–2.954）虽然未达到统计学显著性，但结果趋势与IVW一致，进一步支持了SBP对AR的潜在因果影响。

此外，研究者还进行了**敏感性分析**，包括**留一法（Leave-One-Out）**，即逐个排除SNP并重新计算因果效应，以确保没有单个SNP对整体结果产生过度影响。结果表明，所有方法得出的因果效应均保持稳定，进一步验证了研究结论的可靠性。

在**反向MR分析**中，研究者使用与AR相关的SNPs作为工具变量，评估AR是否对SBP产生因果影响。然而，由于AR相关的SNPs中没有达到基因组水平显著性的，研究者采用了一个较宽松的阈值（P < 5×10??），共筛选出61个独立的SNPs。通过IVW和MR-Egger回归分析，未发现AR对SBP具有显著的因果效应。这一结果表明，AR并非SBP的独立风险因素，进一步支持了SBP对AR的因果作用。

### 机制探讨与病理生理联系

为了更深入地理解SBP与AR之间的潜在机制，研究者从病理生理角度进行了分析。过敏性鼻炎患者在过敏反应过程中，会释放多种炎症介质，如组胺、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）。这些介质会引发全身性的炎症反应，进而影响血管功能和血压调节。

其中，组胺作为最早释放的炎症介质之一，能够与H1受体结合，导致血管收缩和通透性增加，从而加剧血管炎症反应。此外，研究还发现，AR患者的血浆、血液和鼻黏膜中，转化生长因子-β（TGF-β）的水平普遍低于健康人群，而在高血压患者中，TGF-β的表达却有所升高。这提示，AR中TGF-β的减少可能与高血压的发生存在一定的关联。

另一方面，高血压患者体内常见的炎症因子，如IL-1β和IL-6，可能在AR的发病机制中发挥重要作用。这些炎症因子的异常表达可能通过影响免疫反应和炎症信号通路，促进过敏性炎症的发展。此外，一些用于控制高血压的药物，如钙通道阻滞剂，其作用机制可能与AR的病理过程存在一定的交集。例如，钙通道阻滞剂可能通过影响钙离子通道，间接加重鼻腔炎症反应。

此外，研究还指出，过敏性炎症可能通过促进**氧化应激**（Oxidative Stress）对心血管系统产生不利影响。过敏反应过程中，会过度生成活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），如超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基，同时削弱机体的抗氧化防御能力。这些ROS能够损伤细胞结构和功能，进而导致血管内皮功能障碍和器官损伤。在高血压患者中，NADPH氧化酶被识别为ROS的主要来源之一，其过度激活可能加剧血压升高和组织损伤。

### 研究的局限性

尽管本研究采用MR方法进行分析，但仍存在一些局限性。首先，SBP相关的GWAS数据仅来自东亚人群，这可能限制研究结果在其他种族或地区中的普适性。其次，在反向MR分析中，虽然使用了较宽松的SNP筛选标准，但仍存在一定的异质性，这可能影响对AR对SBP因果效应的判断。此外，2样本MR方法可能受到**过度识别偏差**（Overidentification Bias）的影响，即某些SNPs可能同时与SBP和AR相关，从而导致因果效应的高估。最后，由于IEU Open GWAS数据未区分SBP的不同临床亚型，因此无法进行更细致的表型分析。

### 研究意义与未来展望

本研究首次在东亚人群中系统地评估了SBP与AR之间的因果关系，并提供了有力的证据表明，**较低的SBP可能增加AR的风险**。这一发现不仅拓展了我们对两种疾病之间关系的理解，也为未来的临床干预提供了新的思路。例如，针对SBP的调控可能在一定程度上影响AR的发病率，反之亦然。

然而，研究结果仍需进一步验证。未来的研究可以考虑结合更全面的GWAS数据，涵盖更多种族和人群，以提高结论的普适性。此外，探索具体的生物学机制，如炎症因子、氧化应激或免疫调节途径，将有助于揭示SBP与AR之间的潜在联系，并为开发新的治疗策略提供理论依据。

综上所述，本研究通过两样本孟德尔随机化方法，揭示了SBP与AR之间的因果关系，并强调了心血管系统与免疫炎症反应之间的复杂互动。这一发现不仅对基础科学研究具有重要意义，也为临床实践和公共卫生政策提供了新的视角。