腹腔内加压气溶胶化疗(PIPAC)：定义腹膜表面恶性肿瘤治疗新角色的前景与挑战

《Annals of Surgical Oncology》：Editorial: Defining the Role of Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy (PIPAC)

腹膜转移(PM)治疗棘手，传统全身化疗疗效有限。本文综述了 pressurized intraperitoneal aerosolized chemotherapy (PIPAC) 这一新兴腹腔内化疗技术的现有证据。通过分析 Nakamura 等人的美国多中心 I 期研究及其他关键试验，文章指出 PIPAC 在复发性卵巢癌 PM 患者中展现出良好的安全性和初步抗肿瘤活性（如稳定腹膜癌指数 PCI、改善腹水、组织学反应），中位总生存期(OS)达 17.1 个月。PIPAC 为无法行肿瘤细胞减灭术(CRS)的晚期 PM 患者提供了新的治疗希望，但其确切角色仍需前瞻性研究严谨界定。

　　

腹膜转移（Peritoneal Metastasis, PM）是癌症治疗领域一个严峻的挑战，尤其常见于胃肠道癌、卵巢癌等恶性肿瘤。一旦发生腹膜转移，患者的预后往往很差，这就像在腹腔内播撒了无数难以清除的“种子”。传统的全身化疗由于腹膜组织血供相对较差，存在一种称为“腹膜-血浆屏障”的生理结构，导致药物难以有效渗透并达到杀灭肿瘤细胞所需的浓度，因此疗效有限。对于部分经过严格筛选的患者，肿瘤细胞减灭术（Cytoreductive Surgery, CRS）联合或不联合高温腹腔内化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC）可能带来生存获益。然而，HIPEC 本身也面临着争议，例如著名的 PRODIGE7 试验显示，在结直肠癌腹膜转移患者中，奥沙利铂 HIPEC 并未带来生存获益。对于那些肿瘤无法切除的晚期患者，通常只能接受姑息性化疗，效果却不尽如人意。那么，对于这些治疗选择有限的患者，有没有新的希望呢？

正是在这样的背景下，一种名为加压腹腔内气溶胶化疗（Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy, PIPAC）的新技术应运而生，并逐渐崭露头角。它试图解决传统腹腔内化疗药物分布不均的难题。想象一下，将化疗药物变成像喷雾一样的微小气溶胶颗粒，在一定的压力下均匀地喷洒到整个腹腔，理论上能够更广泛、更均匀地覆盖腹膜表面，从而可能更有效地攻击肿瘤细胞。这项技术在大约十年前被引入，随后在一系列早期临床试验中显示了其在晚期腹膜转移患者中的安全性。为了更深入地评估 PIPAC 的潜力，相关研究正在不断推进。发表在《Annals of Surgical Oncology》上的这篇社论，正是基于 Nakamura 等人最新发表的一项美国多中心 I 期临床试验结果，对 PIPAC 在当前治疗格局中的角色进行了梳理和展望。

为了评估 PIPAC 在复发性卵巢癌腹膜转移患者中的安全性和初步疗效，Nakamura 等人进行了一项多中心 I 期临床研究。该研究纳入了 15 名对至少一种化疗方案耐药的复发性卵巢癌腹膜转移患者，所有患者均曾接受过初次或间歇性肿瘤细胞减灭术。研究采用的治疗方案是每 6 周一次 PIPAC，使用的药物是顺铂（Cisplatin）和多柔比星（Doxorubicin）。研究的主要目标是评估 PIPAC 的安全性（包括剂量限制性毒性和手术并发症）以及初步的抗肿瘤活性迹象。抗肿瘤活性的评估采用了多种方法，包括影像学检查计算腹膜癌指数（Peritoneal Cancer Index, PCI）的变化、监测腹水量变化，以及通过二次腹腔镜手术获取腹膜活检组织进行组织学评估，使用腹膜回归分级评分（Peritoneal Regression Grading Score, PRGS）来判断肿瘤细胞是否减少或坏死。

安全性与可行性

研究结果显示，PIPAC 表现出良好的安全性和耐受性。15 名患者中，有 13 名（86.7%）完成了至少两个周期的 PIPAC 治疗，其中一名患者甚至完成了六个周期。治疗过程中没有出现剂量限制性毒性或严重的手术并发症。观察到的最常见不良反应是腹痛、疲劳和恶心，这些症状大多是轻微和可控的。这表明，对于经过多线治疗后的复发性卵巢癌患者，重复施行 PIPAC 程序在技术上是可行且安全的。

抗肿瘤反应

在抗肿瘤活性方面，PIPAC 显示出令人鼓舞的初步迹象。在完成至少两个周期 PIPAC 治疗的患者中，有 6 名患者的腹膜癌指数保持稳定或有所下降。腹水情况也得到了控制，12 名患者的腹水量保持稳定或减少。更为重要的是组织学评估结果：根据腹膜回归分级评分，8 名患者（占可评估患者的相当比例）显示了组织学上的治疗反应，意味着活检组织中的肿瘤细胞活性降低或出现坏死。在生存数据方面，这项小型研究的中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）为 2.3 个月，而中位总生存期（Overall Survival, OS）达到了 17.1 个月。考虑到这些患者肿瘤已对常规化疗耐药，这一生存数据为 PIPAC 的潜在疗效提供了一线证据。

与其他研究的对比

社论作者将 Nakamura 的研究与之前其他重要的 PIPAC 研究进行了对比。例如，名为 PARROT 的单中心 II 期试验也评估了 PIPAC（使用相同剂量的顺铂和多柔比星）在铂类耐药复发性卵巢癌患者中的应用。PARROT 试验中，患者的中位无进展生存期更长，达到 12 个月，且治疗期间生活质量没有恶化。但该试验也报告了 PIPAC 实践中可能遇到的挑战，如因腹腔内严重粘连导致手术中止，以及罕见的术中肠穿孔并发症。相比之下，Nakamura 的研究中没有发生此类严重手术并发症，提示患者选择和手术者经验可能对安全性至关重要。此外，针对多种来源（胃肠道、妇科等）腹膜转移的 PIPAC-OPC1 和 PIPAC-OPC2 研究也表明，PIPAC 能够安全实施，并且在相当比例的患者中诱导了组织学 regression（消退），例如 PIPAC-OPC2 中 61% 的患者达到完全或主要组织学缓解，中位总生存期为 10 个月。这些数据共同支撑了 PIPAC 在不同类型腹膜转移中的潜在应用价值。

关键问题与未来方向

社论进一步讨论了围绕 PIPAC 的关键问题。其中一个核心问题是 PIPAC 是否应与全身化疗联合使用（即双向治疗）。Nakamura 的研究中患者未同时接受全身化疗，但其他研究表明联合治疗是安全可行的。然而，有趣的是，PIPAC-OPC2 研究的数据显示，接受 PIPAC 联合全身化疗的患者，其腹膜组织的组织学缓解率并未显著高于仅接受 PIPAC 的患者。这再次引发了对全身化疗对腹膜病灶效果的质疑。不过，对于期望通过 PIPAC 将初始无法切除的肿瘤“降期”以达到手术目的的患者，联合全身化疗可能是一把“双刃剑”：暂停全身化疗以进行 PIPAC 的时间窗口，或许可以检验肿瘤的生物学行为，避免过早出现腹膜外的转移复发。

综上所述，这篇社论基于 Nakamura 等人的研究和其他现有证据指出，加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）为晚期腹膜转移患者，特别是那些不再适合肿瘤细胞减灭术或对传统化疗耐药的患者，提供了一个新的、有前景的治疗选择。现有数据表明 PIPAC 具有良好的安全性和耐受性，并且能在部分患者中诱导出临床和组织学的抗肿瘤反应，甚至可能延长生存期。然而，社论作者强调，目前的数据仍主要来自早期临床研究，PIPAC 的确切疗效、最佳适用人群、在综合治疗序列中的最佳位置（例如是单独使用还是与全身化疗或免疫治疗等联合），以及其是否能真正使肿瘤“降期”从而让患者获得手术机会，这些关键问题仍有待大规模、前瞻性的随机对照试验来明确。研究者呼吁应以审慎和科学的态度推进 PIPAC 的临床研究，避免重蹈 HIPEC 历经数十年仍存在诸多争议的覆辙。未来研究需要更精确地界定 PIPAC 的适应症、局限性和在治疗算法中的整合方式，从而为腹膜转移这一难题带来真正的突破。