炎症因子IL-17介导类风湿关节炎与骨质疏松共同遗传背景的机制研究

《Clinical Rheumatology》：Inflammatory cytokines mediate the common genetic and immunological background between rheumatoid arthritis and osteoporosis

本研究针对类风湿关节炎（RA）与骨质疏松（OP）关联机制不清的问题，通过多组学遗传分析揭示IL-17介导RA向OP进展的关键作用。研究人员整合LDSC、MR、共定位分析证实RA与OP存在遗传关联（rg=0.171），发现FCRL3等25个风险基因特异性表达于淋巴组织，为炎症性骨丢失提供新治疗靶点。成果发表于《Clinical Rheumatology》，为RA并发症防治提供遗传学依据。

　　

当免疫系统误将关节视为攻击目标时，类风湿关节炎（RA）便悄然发生。这种自身免疫性疾病不仅造成关节持续炎症和软骨破坏，更令人担忧的是，患者往往伴随全身性骨量流失——骨质疏松（OP）。尽管临床观察早已发现RA患者更易罹患OP，但两者之间的遗传纽带和分子桥梁始终迷雾重重。是共同的遗传缺陷作祟？还是炎症因子在暗中推动骨代谢失衡？这些问题成为困扰风湿免疫学界的重要难题。

为解开这个谜团，周建国团队在《Clinical Rheumatology》发表的研究中，构建了RA-炎症因子-OP的三角解析框架。研究人员采用连锁不平衡评分回归（LDSC）、孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析三大遗传学利器，首次从遗传因果到分子机制系统揭示IL-17（白细胞介素-17）如何充当RA向OP转化的“催化剂”。

关键技术方法包括：利用欧洲人群大规模GWAS汇总数据（58,284例RA样本、8,017例OP病例）进行遗传关联分析；通过多性状GWAS分析（MTAG）增强统计效力；采用双样本MR探索因果关系；结合蛋白定量性状位点（pQTL）和转录组数据识别关键基因；使用基因集变异分析（GSVA）评估免疫浸润特征。

遗传相关性验证RA与OP的共享基础

通过LDSC分析发现，RA与OP存在显著正遗传相关（r_g=0.1716，P=0.0031）。MR分析进一步确认RA对OP存在因果效应（OR=1.103），而共定位分析显示rs9268839位点同时影响两种疾病（PPH4=0.99）。这三重证据共同构建了RA与OP共享遗传基础的坚实证据链。

IL-17介导RA-OP因果轴

在检测的41种炎症因子中，双步MR分析揭示IL-17具有双重因果效应：既受RA正向驱动（β=0.175），又直接促进OP发生（β=0.210）。中介效应计算表明，IL-17在RA-OP通路中贡献37.69%的间接效应，显著高于TRAIL、EOTAXIN等其他因子。

新型风险位点发现

通过MTAG整合分析，研究识别出201个新的RA相关单核苷酸多态性（SNP）。其中rs11574914（CCL21基因启动子区）和rs11889341（STAT4基因内含子区）作为独立风险位点，同时与RA、IL-17和OP相关。这些位点可能通过调节免疫细胞趋化（CCL21-CCR7轴）和Th17细胞分化（STAT4信号）影响疾病进程。

风险基因的功能图谱

整合MAGMA、SMR和TWAS分析，研究筛选出25个RA相关风险基因。组织特异性表达分析显示，这些基因在淋巴结节和扁桃体中显著富集。基因本体（GO）分析表明它们主要参与能量代谢和免疫细胞招募，京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集显示与AMPK信号、糖代谢等通路相关。

FCRL3调控免疫微环境

通过BLISS蛋白组学分析，研究发现Fc受体样蛋白3（FCRL3）在三大蛋白质数据库中均与RA相关。基因表达验证显示，FCRL3在RA患者中高表达，且与浆细胞、幼稚B细胞等免疫细胞浸润正相关。GSVA分析将RA患者分为高/低免疫浸润组，发现FCRL3可能通过调节Th17/Treg（调节性T细胞）平衡影响疾病进展。

这项研究的重要意义在于建立了RA与OP之间的完整病因链：从遗传易感位点（如STAT4、CCL21）到关键炎症介质（IL-17），再到免疫微环境调控因子（FCRL3），最终导致骨代谢失衡。不仅证实了骨免疫学理论中免疫-骨骼系统交互作用的核心观点，更首次通过多组学整合分析揭示淋巴组织作为RA相关免疫反应的关键场所。这些发现为开发针对IL-17信号通路和FCRL3靶点的RA并发症防治策略提供了新思路，特别是对于预防炎症性骨丢失具有重要临床价值。