家族史对1型糖尿病前期胰岛自身免疫进程的影响：基于芬兰DIPP队列的遗传易感儿童对比研究

《Diabetologia》：Islet autoimmunity and progression to type 1 diabetes in the Finnish DIPP study: comparison between genetically susceptible children with and without an affected first-degree relative

本研究针对1型糖尿病（T1D）前期胰岛自身免疫存在的异质性，通过芬兰DIPP前瞻性出生队列研究，比较了有/无一级亲属（FDR）患病史的HLA易感儿童在自身抗体出现模式及向糖尿病进展的差异。结果显示FDR阳性儿童在血清转换时更易出现GADA和多抗体阳性，随访期间IAA、GADA、IA-2A阳性率更高，且向T1D进展更快（55.9% vs 38.9%），尤其父系遗传者多重抗体阳性率达39.4%。该研究为高危人群筛查和干预策略制定提供了重要依据。

　　

在1型糖尿病（T1D）研究领域，家族聚集性早已被多项流行病学研究所证实。具有T1D家族史的儿童患病风险显著高于普通人群，但家族史如何影响疾病前期的胰岛自身免疫进程仍不明确。尤其有趣的是，父系遗传似乎比母系遗传带来更高的患病风险，这背后的机制亟待揭示。随着筛查技术的发展，越来越多携带HLA易感基因的儿童在早期就被检测出胰岛自身抗体，标志着T1D漫长潜伏期的开始。然而，从自身抗体出现到临床发病的时间跨度差异巨大，这种异质性给预测和干预带来了巨大挑战。

芬兰1型糖尿病预测与预防（DIPP）研究团队试图解答一个关键问题：在具有HLA遗传易感性的儿童中，有一级亲属（FDR）患病与无家族史者，其胰岛自身免疫的启动和演进过程是否存在系统性差异？为了回答这个问题，研究人员对DIPP出生队列中1334名已确认至少一种胰岛自身抗体阳性（包括IAA、GADA、IA-2A、ZnT8A）的儿童进行了长期随访，比较了FDR阳性（FDR+）、随访期间转为FDR阳性（FDR-FDR+）以及始终FDR阴性（FDR-）三组儿童的自身抗体特征和疾病进展速度。

研究方法上，该研究依托于DIPP前瞻性出生队列，纳入来自芬兰三家大学医院辖区、经脐带血HLA分型鉴定为遗传易感的儿童，定期采集血清样本检测胰岛自身抗体。家族史信息通过结构化问卷和护士访谈在出生时及随访中更新。自身抗体阳性需连续两次样本确认，糖尿病诊断遵循ADA标准。主要采用非参数检验、卡方检验和逻辑回归分析组间差异。

研究结果

家族史分布与动态变化

在1334名自身抗体阳性儿童中，出生时即有FDR患病者占10.9%（145人），其中父系、母系、双亲及同胞患病比例分别为5.2%、3.8%、0.4%和1.7%。中位随访8.6年后，FDR+总比例升至17.4%（232人），新增87名儿童在随访期间其亲属被确诊为T1D。

血清转换时自身抗体特征

FDR+儿童在首次检出自身抗体时即表现出显著差异：GADA阳性率（62.8% vs 52.5%）和多重抗体阳性率（35.2% vs 23.3%）均显著高于FDR-组（p=0.036和p=0.004），而IAA、IA-2A、ZnT8A阳性率无组间差异。血清转换年龄在三组间相似（中位2.7-3.0岁）。

随访期间抗体演进与糖尿病进展

FDR+和FDR-FDR+儿童在随访期间更易发展为IAA（71.7%/81.6% vs 68.6%）、GADA（85.5%/85.1% vs 73.5%）、IA-2A（67.6%/64.4% vs 53.3%）阳性和多重抗体阳性（73.8%/73.6% vs 56.4%）。更重要的是，FDR+组糖尿病累积发病率显著更高（55.9% vs 38.9%），且从血清转换到诊断的时间显著短于FDR-组（2.7年 vs 3.6年，p=0.016）。

父系与母系遗传差异

在出生时FDR+的儿童中，父系T1D者多重抗体阳性率显著高于母系T1D者（39.4% vs 20.0%，p=0.033），且从血清转换到出现下一抗体的时间更短（0.5年 vs 0.7年，p=0.033），向糖尿病进展也呈现更快趋势（2.7年 vs 3.1年，p=0.083）。

多重抗体阳性亚组分析

在793名发展为多重抗体阳性的儿童中，出生时FDR+者从血清转换到糖尿病诊断的时间显著短于FDR-者（3.0年 vs 4.1年，p=0.032），进一步证实家族史对疾病进展速度的影响。

结论与意义

本研究通过大规模前瞻性数据证实，家族史不仅增加HLA易感儿童胰岛自身免疫的风险，更显著改变其自然病程。FDR+儿童表现为更活跃的自身免疫应答（尤其GADA和多重抗体），更快的抗体扩散速度和更短的临床前期，其中父系遗传者尤为突出。这些发现揭示了遗传背景与环境因素（可能包括家庭内共享的微生物暴露、生活方式等）共同塑造了T1D前期的异质性。

对于临床实践，该研究强调在人群筛查和干预试验中需充分考虑家族史信息：FDR+儿童（特别是父系遗传者）应作为重点监测对象，缩短随访间隔；而新发家族史者虽风险增加，但进展速度与无家族史者相似，可按常规方案管理。随着DIPP队列中FDR+比例随随访时间显著上升（10.9%→17.4%），动态更新家族史对于精准风险评估愈发重要。

这项发表于《Diabetologia》的研究为T1D一级预防提供了关键流行病学证据，未来可结合基因组学、环境暴露组学进一步揭示家族聚集性背后的生物学机制，推动个体化预防策略的制定。