二氢青蒿素：一种针对CCT3介导的氧化应激的调控剂，可增强多柔比星在肝细胞癌中的抗肿瘤活性

《Digestive Diseases and Sciences》：Dihydroartemisinin: A Targeting Agent of CCT3-Mediated Oxidative Stress to Enhance the Antitumor Activity of Doxorubicin in Hepatocellular Carcinoma

肝细胞癌（LIHC）治疗中多柔比星（DOX）易产生耐药性，二氢青蒿素（DHA）通过靶向CCT3蛋白调控氧化应激（OS）增强DOX疗效。

　　

摘要

背景

肝癌是继肺癌和结直肠癌之后，与癌症相关的第三大死亡原因。肝细胞癌（LIHC）是最主要的亚型。多柔比星（DOX）是一种蒽环类化疗药物，广泛用于早期和中期肝癌的临床治疗。不幸的是，长期治疗过程中产生的耐药性严重削弱了其治疗效果。双氢青蒿素（DHA）这种抗疟疾药物在调节肿瘤微环境和抑制肿瘤生长方面显示出巨大潜力，但我们对其作用机制的理解仍然有限。

方法

网络药理学研究发现CCT3可能是DHA的潜在靶点。Autodock软件预测了CCT3与DHA的结合情况。利用TCGA-LIHC数据集分析了肿瘤样本和正常样本中的CCT3表达情况。GSEA技术绘制了CCT3富集的信号通路。通过qPCR和Western blot（WB）检测CCT3的表达水平。药物亲和力响应靶点稳定性实验验证了CCT3与DHA的结合。使用CCK-8、TUNEL和流式细胞术研究了DOX和DHA对癌细胞存活率的影响。通过检测细胞内活性氧（ROS）和JC-1染色来评估细胞氧化应激（OS）水平。

结果

DHA和DOX均能有效抑制癌细胞存活率并促进细胞凋亡，两者联合使用进一步增强了这些效果。CCT3被确定为DHA在肝细胞癌治疗中的关键靶蛋白，且具有很强的结合能力。该蛋白在与氧化应激相关的通路中表达显著增强。在多柔比星耐药细胞中，过表达CCT3会显著提高耐药性并降低细胞凋亡率，这可能与CCT3在维持细胞内ROS和线粒体膜电位稳态方面的作用有关，从而减轻了氧化应激。值得注意的是，通过靶向DHA可以有效地抑制CCT3的这些作用。

结论

DHA可以通过靶向并抑制CCT3来诱导细胞氧化应激，从而提高多柔比星的治疗效果。