一种死亡相关蛋白激酶3（DAPK3）的抑制剂会干扰小鼠DSS诱导性结肠炎中的Hippo信号通路及肠道上皮再生过程

《Digestive Diseases and Sciences》：An Inhibitor of Death-Associated Protein Kinase 3 (DAPK3) Disrupts Hippo Signaling and Intestinal Epithelial Regeneration in Murine DSS-Induced Colitis

DAPK3通过Hippo/YAP通路调控溃疡性结肠炎肠道上皮再生与损伤修复机制研究，采用DSS小鼠模型和Caco-2细胞验证HS38抑制剂对DAPK3信号的影响，发现抑制DAPK3导致YAP磷酸化降低和核转位减少，单细胞RNA测序显示UC患者上皮中DAPK3与YAP1显著正相关。

　　

摘要

背景

在溃疡性结肠炎中，影响上皮伤口愈合的各种信号通路都出现了失调。Hippo信号通路在细胞骨架重塑的下游起作用，对肠道上皮细胞的再生至关重要。死亡相关蛋白激酶3（DAPK3）是调节肌动蛋白细胞骨架组织的因子，同时也能控制细胞的增殖和凋亡反应。

目的

最近发现DAPK3与Hippo通路之间存在遗传关联，但这种信号协调作用尚未通过实验进行验证。

方法

使用葡聚糖-硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型以及Caco-2人肠上皮细胞（IEC）单层培养系统，研究了DAPK3抑制剂HS38对上皮伤口愈合的影响。

结果

从接受DSS处理的小鼠中分离出的IEC中，DAPK3水平显著升高，并且在上皮隐窝中观察到细胞质染色现象。给接受DSS处理的小鼠施用HS38会阻碍肠道损伤的修复，同时抑制IEC的增殖。在DSS诱导的结肠炎模型中，HS38处理还伴随着Yes相关蛋白（YAP）的pS127位点磷酸化程度降低，而pS397位点的磷酸化程度未受影响。数据表明，HS38处理（即DAPK3的抑制）会减弱Hippo通路信号传导，从而导致YAP在细胞核中的积累。通过对溃疡性结肠炎患者黏膜活检样本进行单细胞RNA测序转录组分析，发现上皮细胞中DAPK3和YAP1之间存在强烈的正相关关系。

结论

本研究证实DAPK3通过Hippo/YAP信号通路在肠道上皮细胞再生和溃疡性结肠炎进展中起着重要作用。然而，DAPK3在不同细胞类型中的作用机制仍需进一步研究，以全面了解其对上皮细胞稳态的影响。