肝硬化患者体力活动、久坐时间与睡眠对肝细胞癌风险的影响：一项前瞻性队列研究

《Digestive Diseases and Sciences》：The Association Between Physical Activity, Sedentary Time, and Sleep with Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis

本刊推荐：为探究生活方式因素是否影响肝硬化患者进展为肝细胞癌(HCC)的风险，研究人员针对3940例肝硬化患者开展了主题为“体力活动、久坐时间与睡眠对HCC风险关联”的前瞻性队列研究。结果发现，轻度体力活动水平、久坐时间或睡眠时长均未显著影响肝硬化向HCC的进展风险（HR均接近1）。这项研究首次在肝硬化群体中系统评估了这些可改变生活方式因素的作用，对HCC精准预防策略制定具有重要意义。

　　

在全球癌症负担中，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是第六大常见癌症，更是癌症相关死亡的第三大原因。绝大多数HCC（85%-90%）发生在肝硬化患者身上，并且HCC已成为代偿期肝硬化患者的主要死因。尽管美国HCC的发病率在经历了四十年的急剧上升后于2009-2015年间达到峰值，但其带来的医疗和患者负担依然沉重。肝硬化及HCC的主要病因包括丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）和乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）感染、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病）以及酒精相关性肝病（Alcohol-associated liver disease, ALD）。近年来，肝硬化的病因谱已逐渐从活动性HBV/HCV感染转向MASLD和ALD。

然而，一个关键的科学问题悬而未决：为何许多肝硬化患者终生未发生HCC，而另一些患者却会进展为HCC，且进展速度各异？除了已知的主要病因，是否存在其他可改变的因素独立或协同影响着肝硬化向HCC的转化？睡眠不足、久坐不动、缺乏运动等不良生活方式已被证实会增加全因死亡率、心血管疾病和总体癌症风险，并且它们通过影响代谢健康，在MASLD的发生发展中扮演重要角色。此前有研究提示，体力活动水平、久坐时间和睡眠模式的差异可能与普通人群的HCC风险相关。但这些生活方式因素是否同样影响已经患有肝硬化的个体进展为HCC的风险，尚属未知。厘清这一问题，对于在肝硬化这一高危人群中实施精准的HCC一级预防至关重要。

为了解决这一知识空白，研究人员在《Digestive Diseases and Sciences》上发表了一项开创性研究，利用德克萨斯州HCC联盟队列（Texas HCC Consortium Cohort, THCCC）的前瞻性数据，首次系统评估了轻度体力活动、久坐时间和睡眠时长对肝硬化患者HCC发生风险的独立及联合影响。研究人员假设，更长的睡眠时间、更高的轻度体力活动水平以及更少的久坐时间，将与较低的HCC风险相关。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项大规模、多中心、前瞻性队列研究。该研究基于THCCC，该队列自2016年12月起从德克萨斯州四个城市的九家机构招募肝硬化患者。本研究纳入了截至2024年5月20日招募的患者，并进行随访直至HCC发生、死亡、肝移植或随访结束。肝硬化的诊断基于预定义的肝组织学、影像学、肝脏弹性成像或血清生物标志物标准。排除了未控制的肝失代偿、既往或当前患有HCC、或基线时存在非肝脏恶性肿瘤的患者。在入组时，患者通过基线研究问卷调查了过去一年的轻度体力活动（如散步、保龄球、轻度园艺、钓鱼）频率（小时/周）、过去7天通常每日久坐时间（小时/天）以及过去一年平均每晚睡眠时长（小时）。研究的首要结局是入组后发生的HCC事件，其诊断严格遵循美国肝病研究协会（AASLD）标准，包括组织学或影像学（采用肝脏影像报告和数据系统LI-RADS 5）诊断。研究人员通过每3个月一次的电子病历审查以及与德克萨斯州癌症登记处的数据链接，确保完整捕获HCC事件。统计分析方面，采用Fine-Gray竞争风险回归模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI），以评估生活方式因素与HCC风险的关联，并考虑了死亡和肝移植的竞争风险。模型调整了年龄、性别、种族/民族、体重指数（Body Mass Index, BMI）和肝硬化病因等因素。此外，还按肝硬化病因、年龄、糖尿病状况、BMI类别、性别和饮酒状况进行了分层分析，并考察了三个生活方式因素的联合效应。

患者基线特征

本研究最终纳入了3940名肝硬化患者，平均年龄为59.9岁，男性占60.9%。种族/民族构成以非西班牙裔白人（51.2%）和西班牙裔（32.6%）为主。大多数患者超重或肥胖（81.1%），45.3%患有糖尿病。肝硬化病因中，MetALD（41.5%）和MASLD单独（34.6%）是最主要的类型，活动性HCV感染占9.3%，ALD单独仅占3.2%。中位随访时间内，共发生208例HCC事件，年发生率为2.37%（95% CI 2.07-2.72%）。

体力活动、久坐时间、睡眠与HCC风险的关联

经过多变量调整后，分析结果显示：

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  轻度体力活动：与每周进行>7小时轻度体力活动的患者相比，那些很少或从不活动的患者发生HCC的风险并未显著增加（调整后HR = 0.92, 95% CI 0.57-1.47）。其他活动水平（<1小时/周，1-3小时/周，4-7小时/周）与参考组相比，HCC风险也均无统计学差异。
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  久坐时间：与每日久坐时间<4小时的患者相比，每日久坐时间>8小时的患者发生HCC的风险比为0.91（95% CI 0.57-1.44），表明久坐时间与HCC风险无显著关联。其他久坐时间分组（4-<6小时/天，6-8小时/天）的结果也类似。
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  睡眠时长：与每晚睡眠≥6小时的患者相比，睡眠<6小时的患者发生HCC的风险比为0.92（95% CI 0.65-1.29），意味着睡眠时间短并未显著增加HCC风险。

联合效应分析

研究人员进一步创建了一个复合变量，将体力活动（>7小时/周）、久坐时间（<4小时/天）和睡眠时长（>6小时/晚）均处于最理想水平的患者（n=653）作为参考组。与之相比，那些在三个方面均处于最不理想水平（即体力活动最少、久坐时间最长、睡眠最短）的患者（n=325），其HCC风险并未显著升高（调整后HR = 1.18, 95% CI 0.64-2.16）。

亚组分析

为了探究不同患者群体中关联是否一致，研究进行了广泛的亚组分析：

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  按病因分层：在活动性HCV、MASLD单独和MetALD这三个主要的肝硬化病因亚组中，轻度体力活动、久坐时间或睡眠时长均未显示出与HCC风险的显著关联。
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  按其他因素分层：无论是在不同年龄组（<55岁、55-65岁、≥65岁）、性别、肥胖状态（基于BMI）、糖尿病状态，还是饮酒状况（从未、既往、当前）的亚组中，上述三种生活方式因素与HCC风险之间均未发现显著关联。

研究结论与意义

本项大型前瞻性队列研究得出了一个明确且重要的结论：在已确诊肝硬化的患者中，自我报告的轻度体力活动水平、久坐时间或睡眠时长，与进展为肝细胞癌（HCC）的风险没有显著关联。这一结论在不同肝硬化病因、人口统计学特征和临床特征的患者亚组中均保持一致。即使将三种不健康生活方式因素叠加考虑，也未能发现其会显著增加HCC风险。

这项研究的发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，它提示我们，在肝硬化这一疾病晚期阶段，这些特定的、相对温和的生活方式因素可能不再是HCC发生的主要驱动因素。肝硬化本身所带来的强烈致癌背景（如持续的肝细胞损伤、再生和纤维化微环境）可能已经占据了主导地位，使得这些生活方式因素的微弱影响被掩盖。其次，这一“阴性”结果本身具有科学价值。它挑战了此前基于普通人群研究或肝病早期阶段（如MASLD）的推断，强调了在肝硬化这一特殊高危人群中重新评估风险因素的必要性，避免了将有限的预防资源过度投入到可能无效的干预措施上。

当然，解读这些结果时需要谨慎考虑研究的局限性。例如，生活方式数据依赖于患者自我报告，可能存在回忆偏倚或社会期望偏倚；问卷仅评估了“轻度”体力活动，而未涉及中高强度活动；研究主要关注了睡眠“时长”，而未涉及睡眠“质量”（如睡眠呼吸暂停、失眠等）；此外，研究观察的时间段可能不足以捕捉到生活方式长期累积的效应。

尽管如此，这项研究首次在肝硬化患者中系统探讨了体力活动、久坐和睡眠与HCC风险的关系，为该领域提供了高质量的证据。它并未否定维持健康生活方式对肝硬化患者整体健康（如心血管健康、生活质量、延缓其他并发症）的益处，而是将关注点聚焦于HCC这一特定结局。未来的研究方向可以包括使用客观测量设备（如加速度计、睡眠监测仪）更精确地评估这些因素，探索中高强度运动或睡眠质量的作用，以及在更多样化的人群中进行验证。最终，这项研究促使我们更深入地思考肝硬化背景下HCC发生的复杂机制，并继续寻找真正有效的、可干预的预防靶点。